---------------------------------------------------------------------¬
¦Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре¦
¦регистрации лекарственных препаратов, предназначенных для применения¦
¦в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации¦
¦чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании¦
¦ограниченного объема клинических данных по применению лекарственного¦
¦препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных.¦
¦Применение лекарственного препарата возможно только под наблюдением¦
¦врача. ¦
L---------------------------------------------------------------------
Фармакодинамика:
Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC проникает в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).
Механизм действия
NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.
Противовирусная активность
NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (ЕК50) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6.
NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 В. 1.1.7 (альфа), В. 1351 (бета), Р.1 (гамма) и В. 1.617.2 (дельта) со значениями ЕК50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль, соответственно.
При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, рсмдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) in vitro не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2.
Результаты клинических исследований показали, что прием молнупиравира на 6-7 день терапии приводит к элиминации вируса из организма.
Резистентность
В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.
Фармакокинетика:
Молнупиравир является пролекарством 5`-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.
Фармакокинетика NHC в стабильном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые
12 часов представлена в Таблице 1.
Таблица 1: Фармакокинетика NHC после приема $00 мг мздшурррдоцра лсэдедые 12* часов.
--------------------------------------------------------------------¬
¦ NHC Геометрическое среднее (%CV) ¦
+----------------------T----------------------T---------------------+
¦ AUС0-I2h (нгхч/мл)* ¦ Cmax (НГ/МЛ) ** ¦ С12ч (НГ/МЛ) * ¦
+----------------------+----------------------+---------------------+
¦ 8260 (41,0) ¦ 2970(16,8) ¦ 31,1 (124) ¦
L----------------------+----------------------+----------------------
%CV: геометрический коэффициент вариации.
* Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.
** Значения были получены в исследовании 1 фазы на здоровых добровольцах.
Всасывание
После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, среднее время достижения пика концентрации NHC (Тmах) в плазме составляет 1,5 часа.
Распределение
Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.
Выведение
Период полувыведения NHC составляет примерно 3,3 часа. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла <3% у здоровых добровольцев.
Влияние пищи на пероральную абсорбцию
У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению пиковых концентраций (Сmах) NHC на 35%, при этом существенно не влиял на AUC.
Другие особые популяции
Пол, раса и возраст
Популяционный ФК анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.
Пациенты детского возраста
Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется.
В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов со скоростью клубочковой фильтрацией (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 или пациентов, находящихся на диализе, не изучалась.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности
Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекция дозы^у пациенл(ЭД(здф^О|ЯДОр^достаточностью не требуется.