Миробивир
- Действующее вещество:
Нирматрелвир+Ритонавир - Фармакологическая группа:
Противовирусное средство -
Принадлежит к
ЖНВЛП - Не содержит
НС, ПВ и их прекурсоры - По рецепту врача
Заказать на сайте
Не найдено ни одной упаковки
Попробуйте поменять фильтр.Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата МИРОБИВИР (Нирматрелвир+Ритонавир [набор])
Общие сведения
Торговое название:
МИРОБИВИР (MIROBIVIR)
Международное название:
Нирматрелвир+Ритонавир [набор] (Nirmatrelvir+Ritonavir [set])
Фармакологическая группа:
противовирусные средства прямого действия - ингибиторы протеаз
Описание:
Нирматрелвир:
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от.светла-позового до розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Ритонавир:
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до светло-коричневого цвета.
Код АТХ:
J05AE. HIV-протеиназы ингибиторы
Состав
1 таблетка нирматрелвира содержит:
- действующее вещество: нирматрелвир - 150,0 мг;
- вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 200, лактозы моногидрат 80 М, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат;
- пленочная оболочка: гипромеллоза Е15, макрогол 4000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.
1 таблетка ритонавира содержит:
- действующее вещество: ритонавир - 100,00 мг;
- вспомогательные вещества:
- ядро: коповидон (Коллидон VA 64) - 493,1 мг, сорбитана лаурат - 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный - 13,8 мг, натрия стеарилфумарат - 2,3 мг, кальция гидрофосфат безводный - 89,6 мг;
- пленочная оболочка: гипромеллоза Е 5 - 12,7688 мг, гипромеллоза Е 15 - 1,2672 мг, макрогол 400 - 1,9800 мг, гипролоза (Klucel) - 1,2672 мг, тальк - 0,9020 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,0330 мг, макрогол 3350 - 0,3542 мг, полисорбат 80 - 0,0330 мг, титана диоксид - 3,3946 мг.
Показания к применению
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигенотерапии.
Противопоказания
* Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Миробивир;
* Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
* Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
* Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин);
* Беременность или планирование беременности;
* Период грудного вскармливания;
* Детский возраст до 18 лет;
* Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;
* Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;
* Прием препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
* альфа 1-адреноблокаторы - алфузозин;
* анальгетики - петидин, пироксикам, пропоксифен;
* антиангинальные средства - ранолазин;
* противоопухолевые средства -венетоклакс, нератиниб;
* антиаритмические средства - амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
* антибиотики - фузидиевая кислота, рифампицин;
* противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
* противоподагрические средства - колхицин;
* антигистаминные средства - астемизол, терфенадин;
* антипсихотические средства/нейролептики - луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
* производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
* стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта - цизаприд;
* растительные лекарственные средства - зверобой продырявленный (Hypericum perforatum),
* агенты, модифицирующие липиды:
- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин, симвастатин;
- Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
* Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;
* Седативные/снотворные средства - клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.
С осторожностью
* Повышение печеночных трансаминаз;
* Гепатит;
* Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);
* Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин);
* Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки);
* Совместное применение не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Противопоказания".
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины детородного возраста
Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Миробивир.
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.
При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способных к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир.
Беременность
Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных и женщин отсутствуют.
Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.
Нирматрелвир
При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалось более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.
Ритонавир
Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.
Период грудного вскармливания
Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияние на выработку молока.
В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.
Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.
Фертильность
Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.
Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел "Беременность").
Способ применения и дозы
Препарат Миробивир принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.
Препарат Миробивир представляет собой таблетки нирматрелвира, упакованные вместе с таблетками ритонавира.
Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки` нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS- CoV-2.
5-дневный курс лечения препаратом Миробивир следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если пациенту требуется госпитализация в связи с тяжелым или критическим течением COVID-19 после начала лечения препаратом Миробивир, пациент должен завершить полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача.
Применение препарата возможно только под наблюдением врача.
Пропуск дозы
В случае пропуска приема дозы препарата Миробивир в течение 8 часов после того, как он обычно принимается, назначенную дозу следует принять как можно быстрее и вернуться к прежнему графику дозирования.
В случае пропуска приема препарата Миробивир более чем на 8 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а вместо этого следует принять следующую дозу в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата Миробивир.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рСКФ >60 до <90 мл/мин) не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ >30 до <60 мл/мин) доза препарата Миробивир составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.
Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степенью тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Дети
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Миробивир у детей до 18 лет.
Важные лекарственные взаимодействия
Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется.
Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом Миробивир необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом Миробивир (см. раздел "Противопоказания", "С осторожностью", "Особые указания" и "Взаимодействия с другими лекарственными средствами").
Побочные действия
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).
Сводная таблица по нежелательным реакциям
Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (>1/10); часто (> 1/100, но <1/10); нечасто (> 1/1 000, но <1/100); редко (>1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира
---------T--------------------T--------T--------T--------T--------¬¦ Очень ¦ Часто ¦Нечасто ¦ Редко ¦ Очень ¦Частота ¦¦ часто ¦ ¦ ¦ ¦ редко ¦неизест-¦¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ на ¦+--------+--------------------+--------+--------+--------+--------+¦Нарушения со стороны нервной системы ¦+--------T--------------------T--------T--------T--------T--------+¦ ¦Нарушения восприятия¦ ¦ ¦ ¦ ¦¦ ¦вкуса (дисгевзия) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦+--------+--------------------+--------+--------+--------+--------+¦ ¦Головная боль ¦ ¦ ¦ ¦ ¦+--------+--------------------+--------+--------+--------+--------+¦Желудочно-кишечные нарушения ¦+--------T--------------------T--------T--------T--------T--------+¦ ¦Диарея ¦ ¦ ¦ ¦ ¦+--------+--------------------+--------+--------+--------+--------+¦ ¦Рвота ¦ ¦ ¦ ¦ ¦L--------+--------------------+--------+--------+--------+---------Нежелательные реакции при применении ритонавира
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно4 применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.
Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов
Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.
Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от > 1/1 000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).
Таблица 2. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира
--------------------T-------------T---------------------------------¬¦ Класс систем ¦ Частота ¦ Нежелательная реакция ¦¦ органов ¦ ¦ ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Снижение числа лейкоцитов,¦¦стороны крови и¦ ¦снижение концентраци覦лимфатической ¦ ¦гемоглобина, снижение числদсистемы ¦ ¦нейтрофилов, повышение числদ ¦ ¦эозинофилов, тромбоцитопения ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Нечасто ¦Повышение числа нейтрофилов ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Реакции гиперчувствительности,¦¦стороны иммунной¦ ¦включая крапивницу 覦системы ¦ ¦ангионевротический отек ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Редко ¦Анафилактические реакции ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения питания и¦Часто ¦Гиперхолестестеринемия, ¦¦обмена веществ ¦ ¦гипертриглицеридемия, подагра,¦¦ ¦ ¦отеки, в том числ妦 ¦ ¦периферические, обезвоживани妦 ¦ ¦(обычно связано с симптомами с ¦ ¦стороны пищеварительной системы) ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Нечасто ¦Сахарный диабет ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Редко ¦Гипергликемия ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Очень часто ¦Дисгевзия, парестезии слизисто馦стороны нервной¦ ¦оболочки рта и периферически妦системы ¦ ¦парестезии, головная боль,¦¦ ¦ ¦головокружение, периферическая¦¦ ¦ ¦нейропатия ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Часто ¦Бессонница, возбуждение,¦¦ ¦ ¦спутанность сознания, нарушени妦 ¦ ¦внимания, синкопальные состояния,¦¦ ¦ ¦эпилептические припадки ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Нечеткость зрения ¦¦стороны органов¦ ¦ ¦¦зрения ¦ ¦ ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Нечасто ¦Инфаркт миокарда ¦¦стороны сердца ¦ ¦ ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Артериальная гипертензия,¦¦стороны сосудистой¦ ¦артериальная гипотензия, включая¦¦системы ¦ ¦ортостатическую артериальную¦¦ ¦ ¦гипотензию, гипотермия ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Респираторные, ¦Очень часто ¦Фарингит, боль в ротоглотке,¦¦торакальные и¦ ¦кашель ¦¦медиастинальные ¦ ¦ ¦¦нарушения ¦ ¦ ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Очень часто ¦Боль в животе (верхние и нижни妦стороны ¦ ¦отделы), тошнота, диарея (включая¦¦пищеварительной ¦ ¦тяжелую форму с электролитным覦системы ¦ ¦нарушениями), рвота, расстройствদ ¦ ¦пищеварения ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Часто ¦Анорексия, метеоризм, язвы¦¦ ¦ ¦ротовой полости, кровотечение и禦 ¦ ¦органов желудочно-кишечног ¦ ¦тракта, гастроэзофагеальная¦¦ ¦ ¦рефлюксная болезнь, панкреатит ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Гепатит (включая повышени妦стороны ¦ ¦активности ACT, АЛТ, ГГТ),¦¦гепатобилиарной ¦ ¦повышение концентрации билирубинদсистемы ¦ ¦в крови (включая желтуху) ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Очень часто ¦Зуд, сыпь (включая эритематозную¦¦стороны кожи и¦ ¦и макулопапулезную сыпь) ¦¦подкожножировой +-------------+---------------------------------+¦клетчатки ¦Часто ¦Акне ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Редко ¦Синдром Стивенса-Джонсона,¦¦ ¦ ¦токсический эпидермальны馦 ¦ ¦некролиз (TEN) ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Очень часто ¦Артралгия, боли в спине ¦¦стороны +-------------+---------------------------------+¦костно-мышечной ¦Часто ¦Миозит, рабдомиолиз, миалгия,¦¦системы и¦ ¦миопатия/повышенное содержани妦соединительной ¦ ¦креатинфосфокиназы (КФК) ¦¦ткани ¦ ¦ ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Учащенное мочеиспускание,¦¦стороны ¦ ¦нарушение функции почеꦦмочевыделительной ¦ ¦(например, олигурия, повышени妦системы ¦ ¦концентрации креатинина) ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Нечасто ¦Острая почечная недостаточность ¦¦ +-------------+---------------------------------+¦ ¦Неизвестно ¦Нефролитиаз ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Нарушения со¦Часто ¦Меноррагия ¦¦стороны ¦ ¦ ¦¦репродуктивной ¦ ¦ ¦¦системы и молочных¦ ¦ ¦¦желез ¦ ¦ ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Системные нарушения¦Очень часто ¦Слабость, включая астенически馦и осложнения в¦ ¦синдром, "приливы", чувство жара ¦¦месте введения +-------------+---------------------------------+¦ ¦Часто ¦Лихорадка, потеря веса ¦+-------------------+-------------+---------------------------------+¦Отклонения от¦Часто ¦Повышение активности амилазы,¦¦нормы, выявленные в¦ ¦снижение концентрации свободноглабораторных и¦ ¦и общего тироксина ¦¦инструментальных +-------------+---------------------------------+¦исследованиях ¦Нечасто ¦Повышение концентрации глюкозы,¦¦ ¦ ¦повышение концентрации магния,¦¦ ¦ ¦повышение активности щелочно馦 ¦ ¦фосфатазы ¦L-------------------+-------------+----------------------------------Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.
Отдельные нежелательные реакции
Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Показатели метаболизма
Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретро-вирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.
У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.
Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.
Дети
Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.
Особые указания
Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения
Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст > 60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования. Применение препарата Миробивир возможно только под наблюдением врача.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности воьвпемя^л^ч^ния и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата Миробивир.
Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами
Прием препарата Миробивир, являющего ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.
Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно.
Эти взаимодействия могут привести к:
* Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводимым к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
* Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Миробивир;
* Потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию вирусной резистентности.
В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.
Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами". Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир. Во время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдение^АгаОпредмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.
Тяжелая почечная недостаточность
Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. "Фармакологические свойства"), применение препарата Миробивир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендацией в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).
Тяжелая печеночная недостаточность
Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышения уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.
Риск развития резистентности к ВИЧ-1
Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.
Вспомогательные вещества
Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Влияние нирматрелвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено.
Передозировка
Лечение передозировки препаратом Миробивир должно включать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом Миробивир отсутствует.
Лекарственное взаимодействие
Препарат Миробивир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3 А и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. Таблицу 3).
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохоома Р450 (CYP) й может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6.
Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.
Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.
Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. Таблицу 3), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.
Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир.
В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир.
Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматреовиром/ритонавиром.
Таблица 3. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами
-----------------T--------------------------T-----------------------------------¬¦ Класс ¦ Представитель класса ¦ Клинические комментарии ¦¦ лекарственного ¦ лекарственных средств ¦ ¦¦ средства ¦(изменение AUC, изменение ¦ ¦¦ ¦ Сmах) ¦ ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Альфа-1 ¦<<Алфузозин ¦Повышение концентрации альфузозинদадреноблокаторы ¦ ¦в плазме крови может привести ꦦ ¦ ¦выраженной гипотензии и поэтому¦¦ ¦ ¦противопоказано (см. разде릦 ¦ ¦"Противопоказания"), ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Производные ¦<< Амфетамин ¦Ритонавир, принимаемый в качеств妦амфетамина ¦ ¦антиретровирусного средства,¦¦ ¦ ¦вероятно ингибирует CYP2D6, ⦦ ¦ ¦результате чего ожидается повышени妦 ¦ ¦концентрации амфетамина и ег ¦ ¦производных. Тщательный мониторин㦦 ¦ ¦побочных эффектов рекомендуется пр覦 ¦ ¦одновременном применении этих¦¦ ¦ ¦препаратов с препаратом Миробивир. ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Анальгетики ¦<< Бупренорфин(57 %, 77¦Повышение уровня бупренорфина и ег ¦%), ¦активного метаболита в плазме кров覦 ¦<< Норбунренорфин (33 %,¦не приводило к клинически значимы즦 ¦108%) ¦фармакодинамическим изменениям ⦦ ¦ ¦популяции пациентов, толерантных ꦦ ¦ ¦опиоидам. Таким образом,¦¦ ¦ ¦корректировка дозы бупренорфинদ ¦ ¦может не потребоваться, пр覦 ¦ ¦совместном применении. ¦+ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Петидин, ¦Повышенные концентраци覦 ¦|<< Пироксикам, ¦норпетидина, пироксикама 覦 ¦<< Пропоксифен ¦пропоксифена в плазме может¦¦ ¦ ¦привести к серьезному угнетению¦¦ ¦ ¦дыхания или гематологически즦 ¦ ¦нарушениям и поэтому¦¦ ¦ ¦противопоказаны (см. разде릦 ¦ ¦"Противопоказания"), ¦+ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Фентанил ¦Ритонавир, применяемый в качеств妦 ¦ ¦фармакокинетического усилителя,¦¦ ¦ ¦ингибирует CYP3A4, в результат妦 ¦ ¦чего ожидается повышени妦 ¦ ¦концентрации фентанила в плазме.¦¦ ¦ ¦Рекомендуется тщательный мониторин㦦 ¦ ¦терапевтических и побочных эффекто⦦ ¦ ¦(включая угнетение дыхания) пр覦 ¦ ¦одновременном применении фентанилদ ¦ ¦с ритонавиром. ¦+ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦>> Метадон (36 %, 38 %) ¦При совместном применении с¦¦ ¦ ¦ритонавиром, применяемым в качеств妦 ¦ ¦фармакокинетического усилителя,¦¦ ¦ ¦может потребоваться увеличение дозы¦¦ ¦ ¦метадона из-за индукци覦 ¦ ¦глюкуронизации. Коррекцию дозы¦¦ ¦ ¦следует рассматривать на основани覦 ¦ ¦клинического ответа пациента нদ ¦ ¦терапию метадоном. ¦+ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦>> Морфин ¦Уровень морфина может снижаться¦¦ ¦ ¦из-за индукции глюкуронидации пр覦 ¦ ¦совместном применении с¦¦ ¦ ¦ритонавиром, применяемым в качеств妦 ¦ ¦фармакокинетического усилителя. ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Антиангинальные ¦t Ранолазин ¦Из-заингибирования ритонавиро즦средства ¦ ¦CYP3A ожидается повышени妦 ¦ ¦концентрации ранолазина.¦¦ ¦ ¦Одновременный прием с ранолазино즦 ¦ ¦противопоказан (см. разде릦 ¦ ¦"Противопоказания" ). ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Антиаритмические¦<< Амиодарон, ¦Совместное применение с ритонавиро즦средства ¦<< Бепридил, ¦может привести к повышению¦¦ ¦<< Дронедарон, ¦плазменных концентраций амиодарона,¦¦ ¦<< Энкаинид, ¦бепридила, дронедарона, энкаинида,¦¦ ¦<< Флекаинид, ¦флекаинида, пропафенона и хинидинদ ¦<< Пропафенон, ¦и поэтому противопоказано (см.¦¦ ¦<< Хинидин ¦раздел "Противопопказания"). ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Дигоксин ¦Это взаимодействие может быть¦¦ ¦ ¦связано с модификацией P-gp¦¦ ¦ ¦опосредованного выведения дигоксинদ ¦ ¦ритонавиром, применяемым в качеств妦 ¦ ¦фармакокинетического усилителя. ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Противоастмати- ¦>> Теофиллин (43%,32%) ¦При одновременном применении с¦¦ческие средства ¦ ¦ритонавиром может потребоваться¦¦ ¦ ¦повышенная доза теофиллина из-зদ ¦ ¦индукции CYP1A2. ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Противоопухоле- ¦<< Афатиниб ¦Концентрация в сыворотке кров覦вые средства ¦ ¦может быть увеличена из-за белкদ ¦ ¦резистентности рака молочной железы¦¦ ¦ ¦(BCRP) и острого ингибирования P-gp¦¦ ¦ ¦ритонавиром. Степень увеличения AUC¦¦ ¦ ¦и Сmах зависит от времени приемদ ¦ ¦ритонавира. Следует соблюдать¦¦ ¦ ¦осторожность при назначени覦 ¦ ¦афатиниба вместе с препарато즦 ¦ ¦Миробивир (см. ИМП афатиниба).¦¦ ¦ ¦Контролируйте нежелательны妦 ¦ ¦реакции, связанные с афатинибом. ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Абемациклиб ¦Концентрации в сыворотке кров覦 ¦ ¦могут повышаться из-зদ ¦ ¦ингибирования CYP3A4 ритонавиром.¦¦ ¦ ¦Следует избегать одновременног ¦ ¦применения абемациклиба и препаратদ ¦ ¦Миробивир. Если такое совместно妦 ¦ ¦введение считается неизбежным,¦¦ ¦ ¦обратитесь к ИМП абемациклиба для¦¦ ¦ ¦получения рекомендаций по коррекци覦 ¦ ¦дозы. Контролируйте нежелательны妦 ¦ ¦реакции, связанные с абемациклибом.¦+ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Апалутамид ¦Апалутамид является умеренным ил覦 ¦ ¦сильным индуктором CYP3A4, и эт ¦ ¦может привести к снижению¦¦ ¦ ¦экспозиции нирматрелвира/¦¦ ¦ ¦ритонавира и возможной потер妦 ¦ ¦вирусологического ответа. Кром妦 ¦ ¦того, концентрации апалутамида ⦦ ¦ ¦сыворотки крови могут повышаться¦¦ ¦ ¦при совместном применении с¦¦ ¦ ¦ритонавиром, что может привести ꦦ ¦ ¦серьезным нежелательным явлениям,¦¦ ¦ ¦включая судороги. Одновременно妦 ¦ ¦применение препарата Миробивир с¦¦ ¦ ¦апалутамидом не рекомендуется. ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Церитиниб ¦Концентрация церитиниба в сыворотк妦 ¦ ¦крови может повышаться из-зদ ¦ ¦ингибирования CYP3A и P-gp¦¦ ¦ ¦ритонавиром. Следует соблюдать¦¦ ¦ ¦осторожность при назначени覦 ¦ ¦церитиниба вместе с препарато즦 ¦ ¦Миробивир. Рекомендации п ¦ ¦корректировке дозы см. в ИМП¦¦ ¦ ¦церитиниба. Контролируйт妦 ¦ ¦нежелательные реакции, связанные с¦¦ ¦ ¦церитинибом. ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Дазатиниб, ¦Концентрации в сыворотке кров覦 ¦<< Нилотиниб, ¦могут повышаться при одновременно즦 ¦<< Винкристин, ¦применении с ритонавиром, что может¦¦ ¦<< Винбластин ¦привести к увеличению частоты¦¦ ¦ ¦нежелательных реакций. ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Энкорафениб ¦Концентрации энкорафениба ⦦ ¦ ¦сыворотке крови могут повышаться¦¦ ¦ ¦при одновременном применении с¦¦ ¦ ¦ритонавиром, что может повышать¦¦ ¦ ¦риск токсичности, включая рисꦦ ¦ ¦серьезных нежелательных явлений,¦¦ ¦ ¦таких как удлинение интервала QT.¦¦ ¦ ¦Следует избегать одновременног ¦ ¦применения энкорафениба 覦 ¦ ¦ритонавира. Если считается, чт ¦ ¦польза превышает риск, и ритонави𦦠¦ ¦необходимо использовать, т ¦ ¦пациенты должны находиться по䦦 ¦ ¦тщательным наблюдением на предмет¦¦ ¦ ¦безопасности. ¦+ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Фостаматиниб ¦Совместное применение фостаматинибদ ¦ ¦с ритонавиром может увеличить¦¦ ¦ ¦экспозицию метаболита фостаматинибদ ¦ ¦R406, что может привести ꦦ ¦ ¦дозозависимым нежелательны즦 ¦ ¦явлениям, таким каꦦ ¦ ¦гепатотоксичность, нейтропения,¦¦ ¦ ¦артериальная гипертензия ил覦 ¦ ¦диарея. Обратитесь к ИМП¦¦ ¦ ¦фостаматиниба для получения¦¦ ¦ ¦рекомендаций по снижению дозы ⦦ ¦ ¦случае возникновения таких явлений.¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Ибрутиниб ¦Концентрации ибрутиниба в сыворотк妦 ¦ ¦могут повышаться из-зদ ¦ ¦ингибирования CYP3A ритонавиром,¦¦ ¦ ¦что приводит к повышенному риску¦¦ ¦ ¦токсичности, включая риск синдромদ ¦ ¦лизиса опухоли. Следует избегать¦¦ ¦ ¦одновременного применения¦¦ ¦ ¦ибрутиниба и ритонавира. Есл覦 ¦ ¦считается, что польза превышает¦¦ ¦ ¦риск и необходимо использовать¦¦ ¦ ¦ритонавир, уменьшите дозу¦¦ ¦ ¦ибрутиниба до 140 мг и внимательн ¦ ¦следите за состоянием пациента нদ ¦ ¦предмет токсичности. ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<<Нератиниб ¦Концентрации в сыворотке могут¦¦ ¦ ¦повышаться из-за ингибирования¦¦ ¦ ¦CYP3A4 ритонавиром. Одновременно妦 ¦ ¦применение нератиниба с препарато즦 ¦ ¦Миробивир противопоказано из-зদ ¦ ¦серьезных и/или опасных для жизн覦 ¦ ¦потенциальных реакций, включая¦¦ ¦ ¦гепатотоксичность (см. разде릦 ¦ ¦"Противопоказания"). ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Венетоклакс ¦Концентрации в сыворотке могут¦¦ ¦ ¦повышаться из-за ингибирования CYP3¦¦ ¦ ¦А ритонавиром, что приводит ꦦ ¦ ¦повышенному риску синдрома лизисদ ¦ ¦опухоли в начале введения дозы и в ¦ ¦время фазы нарастания дозы, поэтому¦¦ ¦ ¦совместный прием противопоказан¦¦ ¦ ¦(см. раздел "Противопоказания" 覦 ¦ ¦обратитесь к ИМП венетоклакса). Для¦¦ ¦ ¦пациентов, которые завершили фазу¦¦ ¦ ¦наращивания и получают постоянную¦¦ ¦ ¦суточную дозу венетоклакса,¦¦ ¦ ¦уменьшите дозу венетоклакса каꦦ ¦ ¦минимум на 75% при использовании с¦¦ ¦ ¦сильными ингибиторами CYP3A (см.¦¦ ¦ ¦ИМП венетоклакса). ¦+----------------+--------------------------+-----------------------------------+¦Антикоагулянты ¦<< Ривароксабан (153%,¦Ингибирование CYP3A и P-gp приводит¦¦ ¦53%) ¦к повышению уровня ривароксабана ⦦ ¦ ¦плазме и фармакодинамических¦¦ ¦ ¦эффектов, что может привести ꦦ ¦ ¦повышенному риску кровотечения.¦¦ ¦ ¦Поэтому применение ритонавира н妦 ¦ ¦рекомендуется пациентам, получающи즦 ¦ ¦ривароксабан. ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦<< Ворапаксар ¦Концентрации в сыворотке могут¦¦ ¦ ¦повышаться из-за ингибирования¦¦ ¦ ¦CYP3A ритонавиром. Одновременно妦 ¦ ¦применение ворапаксара с препарато즦 ¦ ¦Миробивир не рекомендуется (см. ИМП¦¦ ¦ ¦ворапаксара). ¦¦ +--------------------------+-----------------------------------+¦ ¦Варфарин, ¦Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит ꦦ ¦<< >> S-варфарин (9%, 9%),¦снижению уровня R- варфарина, в т ¦>> <-> R-варфарин (33%) ¦время как при совместном применени覦 ¦ ¦с ритонавиром отмечается¦¦ ¦ ¦незначительный фармакокинетический¦