Фармакодинамика:
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени, и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT-LLA]).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ ¦Снижение риска ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦Коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца [ИБС]¦ 36% ¦
(pre)¦с летальным исходом и нефататьный инфаркт миокарда [ИМ])¦ ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры¦ 20% ¦
(pre)¦реваскуляризации ¦ ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦Общие сердечно-сосудистые осложнения ¦ 29% ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦Инсульт (фатальный и нефатальный) ¦ 26% ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови:
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ ¦Снижение риска ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и¦ 37% ¦
(pre)¦нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный¦ ¦
(pre)¦исход в результате обострения ИБС, нестабильная¦ ¦
(pre)¦стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная¦ ¦
(pre)¦транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры¦ ¦
(pre)¦реваскуляризации, инсульт) ¦ ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия¦ 42% ¦
(pre)¦миокарда) ¦ ¦
(pre)+--------------------------------------------------------+---------------¦
(pre)¦Инсульт (фатальный и нефатальный) ¦ 48% ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [RЕVERSAL]).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина в плазме крови [SPARCL]), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT-лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови):
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ ¦ Аторвастатин ¦
(pre)¦ ¦ 80 мг ¦
(pre)+---------------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и¦ 8,7% ¦
(pre)¦нефатальный ИМ) ¦ ¦
(pre)+---------------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦ИМ нефатальный, не связанный с процедурой ¦ 4,9% ¦
(pre)+---------------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Инсульт (фатальный и нефатальный) ¦ 2,3% ¦
(pre)+---------------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Госпитализация по поводу застойной сердечной¦ 2,4% ¦
(pre)¦недостаточности ¦ ¦
(pre)+---------------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры¦ 13,4% ¦
(pre)¦реваскуляризации ¦ ¦
(pre)+---------------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Документированная стенокардия ¦ 10,9% ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
Фармакокинетика:
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТCmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Cmax) на 20% выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или "первичным прохождением" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC - примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Cmax - примерно на 40%, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП >/=4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmax - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCО1B1 с.521СС), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ Препарат, дозировка ¦ Аторвастатин ¦
(pre)+------------------------+-----------------------------------------------¦
(pre)¦ ¦ Доза (мг) ¦ Изменение ¦ Изменение ¦
(pre)¦ ¦ ¦ AUC& ¦ Сmax& ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Циклоспорин 5,2¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ << 8,7 ¦ << 10,7 ¦
(pre)¦мг/кг/сут, постоянная¦ течение 28 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦доза ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Типранавир 500 мг 2 раза¦ 10 мг, однократно ¦ << 9,4 ¦ << 8,6 ¦
(pre)¦в сутки/ритонавир 200 мг¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦2 раза в сутки в течение¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦7 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Телапревир 750 мг каждые¦ 20 мг, однократно ¦ << 7,88 ¦ << 10,6 ¦
(pre)¦8 часов в течение 10¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Боцепревир 800 мг 3 раза¦ 40 мг, однократно ¦ << 2,30 ¦ << 2,66 ¦
(pre)¦в сутки в течение 7 дней¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Лопинавир 400 мг 2 раза¦20 мг 1 раз в сутки в ¦ << 5,9 ¦ << 4,7 ¦
(pre)¦в сутки/ритонавир 100 мг¦ течение 4 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦2 раза в сутки в течение¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦14 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦++ Саквинавир 400 мг 2¦40 мг 1 раз в сутки, в¦ << 3,9 ¦ << 4,3 ¦
(pre)¦раза в сутки/ритонавир¦ течение 4 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦400 мг 2 раза в сутки в¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦течение 15 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Кларитромицин 500 мг 2¦80 мг 1 раз в сутки в ¦ << 4,4 ¦ << 5,4 ¦
(pre)¦раза в сутки в течение 9¦ течение 8 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Дарунавир 300 мг 2 раза¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ << 3,4 ¦ << 2,25 ¦
(pre)¦в сутки/ритонавир 100 мг¦ течение 4 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦2 раза в сутки в течение¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦9 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Итраконазол 200 мг 1 раз¦ 40 мг, однократно ¦ << 3,3 ¦ << 20% ¦
(pre)¦в сутки в течение 4 дней¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Фосампренавир 700 мг 2¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ << 2,53 ¦ << 2,84 ¦
(pre)¦раза сутки/ритонавир 100¦ течение 4 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦мг 2 раза в сутки в¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦течение 14 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Фосампренавир 1400 мг 2¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ << 2,3 ¦ << 4,04 ¦
(pre)¦раза в сутки в течение¦ течение 4 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦14 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Нелфинавир 1250 мг 2¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ << 0,74 ¦ << 2,2 ¦
(pre)¦раза в сутки, в течение¦ течение 28 дней ¦ ¦ ¦
(pre)¦14 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Грейпфрутовый сок 240 мл¦ 40 мг, однократно ¦ << 0,37 ¦ << 0,16 ¦
(pre)¦1 раз в сутки* ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Дилтиазем 240 мг 1 раз в¦ 40 мг, однократно ¦ << 0,51 ¦ << 0 ¦
(pre)¦сутки в течение 28 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Эритромицин 500 мг 4¦ 10 мг, однократно ¦ << 0,33 ¦ << 0,38 ¦
(pre)¦раза в сутки в течение 7¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Амлодипин 10 мг,¦ 80 мг, однократно ¦ << 0,15 ¦ >> 0,12 ¦
(pre)¦однократно ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Циметидин 300 мг 4 раза¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ >> 0,001 ¦ >> 0,11 ¦
(pre)¦в сутки в течение 2¦ течение 2 недель ¦ ¦ ¦
(pre)¦недель ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Колестипол 10 мг 2 раза¦40 мг 1 раз в сутки в ¦ Не ¦ >> 0,26** ¦
(pre)¦в сутки в течение 28¦ течение 28 недель ¦установлено ¦ ¦
(pre)¦недель ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Маалокс ТС 30 мл 1 раз в¦10 мг 1 раз в сутки в ¦ >> 0,33 ¦ >> 0,34 ¦
(pre)¦сутки в течение 17 дней ¦ течение 15 дней ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Эфавиренз 600 мг 1 раз в¦10 мг в течение 3 дней¦ >> 0,41 ¦ >> 0,01 ¦
(pre)¦сутки в течение 14 дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Рифампицин 600 мг 1 раз¦ 40 мг, однократно ¦ << 0,30 ¦ << 2,7 ¦
(pre)¦в сутки в течение 7 дней¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦(одновременное ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦применение)+ ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Рифампицин 600 мг 1 раз¦ 40 мг, однократно ¦ >> 0,80 ¦ >> 0,40 ¦
(pre)¦в сутки в течение 5 дней¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦(раздельный прием)+ ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Гемфиброзил 600 мг 2¦ 40 мг, однократно ¦ << 0,35 ¦>> менее 1%¦
(pre)¦раза в сутки в течение 7¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+------------+-----------¦
(pre)¦Фенофибрат 160 мг 1 раз¦ 40 мг, однократно ¦ << 0,03 ¦ << 0,02 ¦
(pre)¦в сутки в течение 7 дней¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
& коэффициент изменения [(I-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;
* при значительном потреблении грейпфрутового сока (>/=750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Cmax(до 0,71 раза);
** образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;
+ так как рифампицин обладает двойственным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови;
++ дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые применяются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ Аторвастатин ¦ Препарат, применяемый одновременно с ¦
(pre)¦ ¦ аторвастатином, дозировка ¦
(pre)+------------------------+-----------------------------------------------¦
(pre)¦ ¦ Препарат/Доза (мг) ¦ Изменение ¦ Изменение ¦
(pre)¦ ¦ ¦ AUC& ¦ Сmax& ¦
(pre)+------------------------+----------------------+-----------+------------¦
(pre)¦80 мг 1 раз в сутки в¦Антипирин, 600 мг,¦ << 0,03 ¦ >> 0,11 ¦
(pre)¦течение 15 дней ¦однократно ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+-----------+------------¦
(pre)¦80 мг 1 раз в сутки в¦Дигоксин 0,25 мг 1 раз¦ << 0,15 ¦ << 0,20 ¦
(pre)¦течение 14 дней ¦в сутки в течение 20¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦дней ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+-----------+------------¦
(pre)¦40 мг 1 раз в сутки в¦Пероральные ¦ << 0,28 ¦ << 0,23 ¦
(pre)¦течение 22 дней ¦контрацептивные ¦ << 0,19 ¦ << 0,30 ¦
(pre)¦ ¦препараты 1 раз в¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦сутки в течение 2¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦месяцев: ¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦- норэтиндрон 1 мг, ¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦- этинилэстрадиол 35¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦мкг ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+-----------+------------¦
(pre)¦10 мг, однократно ¦Типранавир 500 мг 2¦Не меняется¦Не меняется ¦
(pre)¦ ¦раза в сутки/ритонавир¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦200 мг 2 раза в сутки¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦в течение 7 дней ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+-----------+------------¦
(pre)¦10 мг 1 раз в сутки в¦Фосампренавир 1400 мг¦ >> 0,27 ¦ >> 0,18 ¦
(pre)¦течение 4 дней ¦2 раза в сутки в¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦течение 14 дней ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------+----------------------+-----------+------------¦
(pre)¦10 мг 1 раз в сутки в¦Фосампренавир 700 мг 2¦Не меняется¦Не меняется ¦
(pre)¦течение 4 дней ¦раза в сутки/ритонавир¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦100 мг 2 раза в сутки¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦в течение 14 дней ¦ ¦ ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------------+
& коэффициент изменения [(I-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме.