Фармакодинамика:
Препарат Респикомб Эйр содержит беклометазона дипропионат и формотерол. Эти два действующих вещества препарата с разными механизмами действия проявляют аддитивные эффекты в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие на уровне дыхательных путей и легких, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.
Формотерол является селективным агонистом Я2-адренергических рецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1-3 мин) и продолжается в течение 12 ч.
Бронхиальная астма
Клиническая эффективность препарата беклометазон + формотерол при его применении в качестве регулярной терапии
Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы.
В ходе клинического исследования было показано, что эффект на ФВД препарата беклометазон + формотерол соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает эффект на ФВД одного беклометазона дипропионата.
Клиническая эффективность препарата беклометазон + формотерол при его применении в качестве регулярной и облегчающей терапии (Maintenance And Reliever Therapy - MART)
В клиническом исследовании, проведенном у взрослых пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести, проводилось сравнение эффективности препарата беклометазон + формотерол, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки) и по потребности для снятия симптомов астмы (в общей сложности до 8-ми ингаляций в сутки) и эффективности препарата беклометазон + формотерол, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки) плюс применение сальбутамола по потребности. Было показано, что препарат беклометазон + формотерол при его применении для регулярной терапии и для снятия симптомов астмы достоверно увеличивал время до развития первого тяжелого обострения бронхиальной астмы (определяемого как утяжеление течения бронхиальной астмы, приводящее к госпитализации или лечению в блоке интенсивной терапии, или к необходимости приема пероральных глюкокортикостероидов в течение более чем 3-х дней), по сравнению с применением препарата беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии плюс применение сальбутамола по потребности.
Частота развития тяжелого обострения бронхиальной астмы на 1 пациенто/год была значительно и статистически достоверно ниже в группе пациентов, получавших препарат беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов астмы по сравнению с группой пациентов, принимавших препарат беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии и сальбутамол при симптомах астмы (0,1476 против 0,2239, соответственно). Пациенты в группе применения препарата беклометазон + формотерол в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов астмы достигали более значимого клинического улучшения в контроле над симптомами бронхиальной астмы. В обеих группах наблюдалось одинаковое уменьшение среднего количества ингаляций препаратов для снятия симптомов астмы в сутки и процента пациентов, принимающих препараты для снятия симптомов астмы.
В другом клиническом исследовании, проведенном у пациентов с бронхиальной астмой, при применении провокации бронхоспазма метахолином было показано, что однократная доза препарата беклометазон + формотерол в дозе 100+6 мкг обеспечивала быстрый бронходилатирующий эффект и быстрое уменьшение одышки, подобно таковому при применении сальбутамола в дозе 200 мкг.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
У пациентов с тяжелой ХОБЛ (со средними значениями OOB1 [объема форсированного выдоха за первую секунду], составляющими 42-43% от его расчетной нормы), препарат беклометазон + формотерол в дозе 100+6 мкг 2 раза в сутки вызывал улучшение показателя OOB1, определяемого утром перед применением очередной ингаляционной дозы, сопоставимое с улучшением такового при применении фиксированной комбинации будесонид/формотерол (400/12 мкг 2 раза в сутки), и большую эффективность по сравнению с монотерапией формотеролом (12 мкг 2 раза в сутки).
При применении препарата беклометазон + формотерол среднее количество обострений за год, определявшихся как стойкое усиление симптомов, требующее приема пероральных ГКС и/или антибиотиков, обращения в отделение неотложной помощи или госпитализации пациента, было подобным таковому при применении фиксированной комбинации будесонида и формотерола. В отношении частоты обострений ХОБЛ препарат беклометазон + формотерол не имел преимущества по сравнению с монотерапией формотеролом.
Фармакокинетика:
Системная экспозиция действующих веществ (беклометазона дипропионата и формотерола) в фиксированной комбинации препарата беклометазон + формотерол сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.
У здоровых добровольцев, принимавших однократно препарат беклометазон + формотерол (4 дозы по 100+6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) главного активного метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его максимальная плазменная концентрация (Сmах) при применении препарата беклометазон + формотерол были, соответственно, на 35% и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0,5 ч против 2 ч) при применении препарата беклометазон + формотерол по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.
После применения фиксированной комбинации (препарат беклометазон + формотерол) или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) максимальные плазменные концентрации формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения препарата беклометазон + формотерол, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.
Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.
У здоровых добровольцев использование спейсера АэроЧамбер Плюс в сравнении с использованием стандартного актуатора увеличивало поступление в легкие активного метаболита Б-17-МП и формотерола на 41% и 45%, соответственно. Общая системная экспозиция формотерола не изменялась, общая системная экспозиция Б-17-МП снижалась на 10%, а общая системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась.
Фармакокинетика беклометазона дипропионата
Абсорбция, распределение и метаболизм
Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, который обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство - беклометазона дипропионат.
После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2% и 62% от номинальной дозы, соответственно.
После внутривенного введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), небольшим объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим объемом распределения его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна.
Связь с белками плазмы умеренно высокая.
Экскреция
Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с фекалиями в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. Период полувыведения (t1/2) беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.
Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: Б-21-МП, Б-17-МП и беклометазона.
Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, так как они практически не выводятся почками.
Фармакокинетика формотерола
Абсорбция и распределение
После ингаляции формотерол абсорбируется как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60% до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь максимальные плазменные концентрации неизмененного формотерола достигаются в пределах 0,5 - 1 ч. Связь формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, с 34%-ным связыванием с альбумином. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении терапевтических доз. Период полувыведения после приема внутрь составляет 2-3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной.
Метаболизм
Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.
Выведение
После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8% и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов, соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг период полувыведения из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40% и 60%, соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером.
После приема формотерола внутрь (40 - 80 мкг) у здоровых добровольцев 6% - 10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8% дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов.
В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с фекалиями. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Печеночная/почечная недостаточность: фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.