Регаст

Регаст

Эфавиренз (Efavirenzum)

противовирусное ВИЧ средство

Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны, от светло-коричневого до коричневого цвета.

Для дозировок 300 мг, 400 мг, 600 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

J05AG03. Эфавиренз

Действующее вещество:

Эфавиренз 100,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 600 мг

Вспомогательные вещества:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Ядро: бетадекс (бета-циклодекстрин) - 2,0 мг/ 6,0 мг/ 8,0 мг/12,0 мг; кальция стеарат - 1,0 мг/ 3,0 мг/ 4,0 мг/ 6,0 мг; кросповидон - 12,0 мг/ 36,0 мг/ 48,0 мг/ 72,0 мг; натрия лаурилсульфат - 3,5 мг/ 10,5 мг/ 14,0 мг/ 21,0 мг; лактозы моногидрат - 62,0 мг/ 186,0 мг/ 248,0 мг/ 372,0 мг; повидон К 25 - 4,0 мг/ 12,0 мг/ 16,0 мг/ 24,0 мг; полисорбат-80 (Твин- 80) - 1,5 мг/ 4,5 мг/ 6,0 мг/ 9,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 9,0 мг/ 27,0 мг/ 36,0 мг/ 54,0 мг.

Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 5,0 мг/ 15,0 мг/ 20,0 мг/ 30,0 мг (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 74,2%, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 14,3%, титана диоксид- 3,5%, тальк - 2,3%, краситель железа оксид красный - 1,4%, краситель железа оксид желтый - 4,3%).

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей старше 3 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

- гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

- дети младше 3 лет или с массой тела менее 13 кг;

- одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи, поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания);

- одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

- одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта.

- пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;

- при назначении эфавиренза пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);

- при назначении эфавиренза пациентам, имеющим судороги ( в т.ч. в анамнезе) (см. раздел "Особые указания");

- пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль из концентраций в крови) (см. раздел "Особые указания").

Адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренза у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода, и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует избегать наступления беременности. В дополнение к пероральным или другим гормональным контрацептивам следует применять другие надежные методы контрацепции, в том числе на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследования на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Внутрь, препарат рекомендуется принимать перед сном натощак.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые: по 600 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Комбинированная терапия:

При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сутки. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении эфавиренза и вориконазола, следует увеличить поддерживающую дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг).

Сопутствующая антиретровирусная терапия: эфавиренз должен применяться в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Подростки и дети с массой тела 40 кг и более: по 600 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и/или НИОТ.

Дети в возрасте 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг: Рекомендации по применению эфавиренза с ингибитором протеазы и/или НИОТ приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Дозы для детей при назначении эфавиренза один раз в сутки

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Масса тела (кг) ¦Доза (мг) ¦

(pre)+---------------------------------+---------------------------------¦

(pre)¦от 13 - до <15 ¦ 200 ¦

(pre)+---------------------------------+---------------------------------¦

(pre)¦от 15 - до <20 ¦ 250 ¦

(pre)+---------------------------------+---------------------------------¦

(pre)¦от 20 - до <25 ¦ 300 ¦

(pre)+---------------------------------+---------------------------------¦

(pre)¦от 25 - до <32,5 ¦ 350 ¦

(pre)+---------------------------------+---------------------------------¦

(pre)¦от 32,5 - до <40 ¦ 400 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, применение препарата не рекомендуется, так как на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

В целом эфавиренз хорошо переносится. Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, представленыны ниже.

Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности

Нарушения психики

Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница

Нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальные намерения, суицидальная попытка

Редко: бред, невроз, смерть вследствие суицида

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головные боли, сонливость

Нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: гинекомастия

Нарушения со стороны обмена веществ

Часто: гипертриглицеридемия

Нечасто: гиперхолестеринемия

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрительного восприятия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго, шум в ушах

Со стороны дыхательной системы

Редко - одышка

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко - ощущение сердцебиения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота

Нечасто: панкреатит, асимптоматическое повышение активности сывороточной амилазы

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)

Нечасто: острый гепатит

Редко: печеночная недостаточность

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: миалгия, артралгия, миопатия, остеонекроз

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь

Часто: кожный зуд

Нечасто: многоморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона

Редко: фотоаллергической дерматит

Общие расстройства

Часто: повышенная утомляемость

Нечасто: астения, "приливы" крови к коже лица

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии (см. раздел "Особые указания").

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб бизона") и гипертрофию грудных желез. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых, и более выражена. Назначение соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

На фоне проведения терапии нельзя исключить риск передачи ВИЧ-инфекции другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированными комбинациями, содержащими эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат не рекомендуется, если только не требуется коррекции дозы (например, при одновременном применении с рифампицином). При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с эфавирензом, врач должен обратиться к соответствующим "Инструкциям по медицинскому применению" по данным препаратам. В случае, если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности селекции мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.

Применение эфавиренза с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется.

Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Поэтому препарат рекомендуется применять перед сном натощак.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидных препаратов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжелая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоморфная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречалась в 0,14% случаев. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса.

Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у трех пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются пострегистрационные данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел "С осторожностью").

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания, патология сновидений, а также встречаются и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Синдром восстановления иммунитета:

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, подобные реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры -- цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления необходимо выявлять и при необходимости назначать лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб бизона") и гипертрофию грудных желез. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз

Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска (прием кортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносуппрессия, повышенный индекс массы), ВИЧ инфекцией на поздней стадии или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

Особые группы пациентов

Заболевания печени: эфавиренз противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания") и не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченным клиническим опытом применению эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (см. раздел "С осторожностью"). При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждена у пациентов со значимыми нарушениями печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ.

При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой группы пациентов при применении препарата рекомендуется ведение мониторинга с целью оценки безопасности терапии.

Пациенты пожилого возраста: поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным (см. раздел Фармакокинетика).

Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с весом менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена.

Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие").

"Печеночные" ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и пациентов, принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль активности "печеночных" ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающей в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности (см. раздел "Побочное действие").

Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг концентрации холестерина в крови (см. раздел "Побочное действие").

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level ТНС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая, тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Не проводилось исследований, направленных на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфаврензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами для данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект при одновременном применении эфавиренза с соединениями, которые являются субстратами для данных изоферментов, не ясен.

Экспозиция эфавиренза может уменьшиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или растительные препараты (например, содержащие экстракт Гинго Билоба, а также зверобой продырявленный), которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказан. Одновременный прием с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется.

Противопоказанная комбинированная терапия

Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия (см. "Противопоказания").

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): применение препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный пациентам, принимающим эфавиренз противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. "Противопоказания").

Другие взаимодействия

Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой ">>", уменьшение значения - стрелкой "<<", если показатель остается без изменений - стрелкой "<-->". При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Лекарственные ¦Динамика AUC, Cmax,¦Рекомендации касающиеся¦

(pre)¦препараты (дозы) ¦Cmin (%) и¦возможности одновременного¦

(pre)¦ ¦доверительные ¦приема с эфавирензом ¦

(pre)¦ ¦интервалы, если¦ ¦

(pre)¦ ¦применимоа ¦ ¦

(pre)¦ ¦(механизм) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Противовирусные [ВИЧ] средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ингибиторы протеазы ВИЧ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Атазанавир/ритона- ¦Атазанавир: ¦Одновременное применение ¦

(pre)¦вир/эфавиренз (400 ¦AUC: <-->* (от <<9 -¦эфавиренза с ¦

(pre)¦мг 1 раз в ¦до >>10), ¦атазанавиром/ритонавиром ¦

(pre)¦сутки/100 мг 1 раз ¦Сmах: >>17%(от >>8 -¦не рекомендуется. Если ¦

(pre)¦в сутки/600 мг 1 ¦до >>27), ¦требуется совместное ¦

(pre)¦раз в сутки), все ¦Сmin: <<42% (от <<31¦назначение атазанавира с ¦

(pre)¦препараты ¦- до <<51) ¦ННИОТ, необходимо ¦

(pre)¦принимались во ¦ ¦рассмотреть ¦

(pre)¦время приема пищи) ¦ ¦целесообразность ¦

(pre)¦ ¦Атазанавир: ¦увеличения дозы ¦

(pre)¦ ¦AUC: <-->*/** (от ¦атазанавира и ритонавира ¦

(pre)¦ ¦<<10 - до >>26), ¦до 400 мг и 200 мг ¦

(pre)¦Атазанавир/ритона- ¦Сmах: <-->*/**(от ¦соответственно, в ¦

(pre)¦вир/эфавиренз (400 ¦<<5 - до >>26), ¦комбинации с эфавирензом, ¦

(pre)¦мг 1 раз в ¦Сmin: >>12%*/** (от ¦с обеспечением тщательного¦

(pre)¦сутки/200 мг 1 раз ¦<<16 - до >>49) ¦клинического мониторинга. ¦

(pre)¦в сутки/600 мг 1 ¦(индукция CYP3A4). ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки), все ¦ ¦ ¦

(pre)¦препараты ¦*При сравнении с ¦ ¦

(pre)¦принимались во ¦атазанавиром 300 ¦ ¦

(pre)¦время приема пищи) ¦мг/ритонавиром 100 ¦ ¦

(pre)¦ ¦мг 1 раз в сутки ¦ ¦

(pre)¦ ¦вечером без ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза. Такое ¦ ¦

(pre)¦ ¦снижение Cmin ¦ ¦

(pre)¦ ¦атазанавира может ¦ ¦

(pre)¦ ¦отрицательно влиять ¦ ¦

(pre)¦ ¦на эффективность ¦ ¦

(pre)¦ ¦атазанавира. ¦ ¦

(pre)¦ ¦**Основано на ¦ ¦

(pre)¦ ¦историческом ¦ ¦

(pre)¦ ¦сравнении. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Дарунавир/ритонавир¦Дарунавир: ¦Одновременный прием ¦

(pre)¦/эфавиренз (300 мг ¦AUC: <<13%, ¦эфавиренза и ¦

(pre)¦2 раза в сутки*/100¦Cmin: <<31%, ¦дарунавира/ритонавира (800¦

(pre)¦мг 2 раза в ¦Сmах: <<15% ¦мг/100 мг 1 раз в сутки) ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦(индукция CYP3A4) ¦может привести к снижению ¦

(pre)¦в сутки) ¦Эфавиренз: ¦Cmin дарунавира. Если ¦

(pre)¦ ¦AUC: >>21%, ¦эфавиренз необходимо ¦

(pre)¦* ниже ¦Сmin: >>17%, ¦применять одновременно с ¦

(pre)¦рекомендованной ¦Сmах: >>15% ¦дарунавиром/ритонавиром,с-¦

(pre)¦дозы. Подобные ¦(ингибирование ¦ледует применять ¦

(pre)¦результаты ¦CYP3A4) ¦комбинацию ¦

(pre)¦ожидаются и при ¦ ¦дарунавир/ритонавир в ¦

(pre)¦применении в ¦ ¦режиме 600 мг/100 мг 2 ¦

(pre)¦рекомендованных ¦ ¦раза в сутки. Однако такую¦

(pre)¦дозах. ¦ ¦комбинацию следует ¦

(pre)¦ ¦ ¦назначать с осторожностью.¦

(pre)¦ ¦ ¦См. также ниже информацию ¦

(pre)¦ ¦ ¦по ритонавиру. ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Фосампренавир / ¦Клинически значимого¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ритонавир / ¦фармакокинетического¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦Эфавиренз ¦взаимодействия не ¦См. также ниже информацию ¦

(pre)¦(700 мг 2 раза в ¦выявлено. ¦по ритонавиру. ¦

(pre)¦сутки/ 100 мг 2 ¦ ¦ ¦

(pre)¦раза в сутки/ ¦ ¦ ¦

(pre)¦600 мг 1 раз в ¦ ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Фосампренавир/ ¦Взаимодействие не ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦нелфинавир/эфави- ¦изучалось. ¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦ренз ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Фосампренавир/ ¦Взаимодействие не ¦Использование такой ¦

(pre)¦саквинавир/эфави- ¦изучалось. ¦комбинации не ¦

(pre)¦ренз ¦ ¦рекомендуется, поскольку ¦

(pre)¦ ¦ ¦ожидается значительное ¦

(pre)¦ ¦ ¦снижение концентрация ¦

(pre)¦ ¦ ¦обоих ингибиторов протеазы¦

(pre)¦ ¦ ¦ВИЧ. ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Индинавир / ¦Индинавир: ¦Хотя клиническая ¦

(pre)¦эфавиренз (800 мг ¦AUC: <<31% (от 8 - ¦значимость снижения ¦

(pre)¦каждые 8 часов/200 ¦до 47%), ¦концентрации индинавира не¦

(pre)¦мг 1 раз в сутки) ¦Cmin: <<40%. ¦установлена, наблюдавшееся¦

(pre)¦ ¦Сходное снижение ¦фармакокинетическое ¦

(pre)¦ ¦Cmin индинавира ¦взаимодействие должно ¦

(pre)¦ ¦наблюдалось, когда ¦приниматься во внимание ¦

(pre)¦ ¦индинавир назначался¦при выборе режима терапии,¦

(pre)¦ ¦в дозе 1000 мг ¦включающего одновременно ¦

(pre)¦ ¦каждые 8 часов ¦эфавиренз и индинавир. ¦

(pre)¦ ¦совместно с ¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦эфавирензом 600 мг 1¦не требуется, если он ¦

(pre)¦ ¦раз в сутки. ¦назначается с индинавиром ¦

(pre)¦ ¦(Индукция CYP3A4) ¦или с ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦индинавиром/ритонавиром. ¦

(pre)¦ ¦клинически значимого¦См. также ниже информацию ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетического¦по ритонавиру. ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦ ¦наблюдалось. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Индинавир/ритонавир¦Индинавир: ¦См. выше. ¦

(pre)¦/эфавиренз (800 мг ¦AUC: <<25% (от <<16 ¦ ¦

(pre)¦2 раза в сутки/100 ¦- до <<32)b, ¦ ¦

(pre)¦мг 2 раза в ¦Сmах: <<17% (от <<6 ¦ ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦- до <<26)b, ¦ ¦

(pre)¦в сутки) ¦Сmin: <<50% (от <<40¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<59)b ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимого¦ ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетического¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦ ¦наблюдалось. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Лопинавир/ритонавир¦Существенное ¦При одновременном ¦

(pre)¦в мягких капсулах ¦снижение экспозиции ¦назначении с эфавирензом ¦

(pre)¦или в растворе для ¦лопинавира. ¦следует рассмотреть ¦

(pre)¦приема ¦Концентрация ¦целесообразность ¦

(pre)¦внутрь/эфавиренз ¦лопинавира: <<30-40%¦увеличения доз лопинавира ¦

(pre)¦ ¦ ¦и ритонавира в мягких ¦

(pre)¦ ¦ ¦капсулах или растворе для ¦

(pre)¦ ¦Концентрация ¦приема внутрь на 33% (по 4¦

(pre)¦Лопинавир/ритонавир¦лопинавира после ¦капсулы/~6,5 мл 2 раза в ¦

(pre)¦в таблетках + ¦приема 500/125 мг 2 ¦сутки вместо 3 капсул/5 мл¦

(pre)¦эфавиренз (400/100 ¦раза в сутки + 600 ¦2 раза в сутки). Однако ¦

(pre)¦мг 2 раза в сутки +¦мг 1 раз в сутки ¦следует соблюдать ¦

(pre)¦600 мг 1 раз в ¦аналогична таковой ¦осторожность, поскольку ¦

(pre)¦сутки 500/125 мг 2 ¦после приема ¦такая коррекция дозы для ¦

(pre)¦раза в сутки + 600 ¦лопинавира/ритонави-¦некоторых пациентов может ¦

(pre)¦мг 1 раз в сутки) ¦ра 400/100 мг 2 раза¦оказаться недостаточной. ¦

(pre)¦ ¦в сутки без ¦Доза лопинавира и ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза. ¦ритонавира в таблетках ¦

(pre)¦ ¦ ¦должна быть увеличена до ¦

(pre)¦ ¦ ¦500/125 мг 2 раза в сутки ¦

(pre)¦ ¦ ¦при одновременном ¦

(pre)¦ ¦ ¦применении с эфавирензом ¦

(pre)¦ ¦ ¦600 мг 1 раз в сутки. См. ¦

(pre)¦ ¦ ¦также ниже информацию по ¦

(pre)¦ ¦ ¦ритонавиру. ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Нелфинавир/эфави- ¦Нелфинавир: ¦Коррекция режима ¦

(pre)¦ренз (750 мг каждые¦AUC: >>20% (от >>8 -¦дозирования препаратов не ¦

(pre)¦8 часов/600 мг 1 ¦до >>34), ¦требуется. ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦Сmах: >>21% (от >>10¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>33) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Данная комбинация ¦ ¦

(pre)¦ ¦обычно хорошо ¦ ¦

(pre)¦ ¦переносится. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Ритонавир/эфавиренз¦Ритонавир: ¦При назначении эфавиренза ¦

(pre)¦(500 мг 2 раза в ¦AUC утром: >>18% (от¦с ритонавиром в низких ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦>>6 - до >>33). ¦дозах следует учитывать ¦

(pre)¦в сутки) ¦AUC вечером: <-->. ¦возможность увеличения ¦

(pre)¦ ¦Сmах утром: >>24% ¦частоты связанных с ¦

(pre)¦ ¦(от >>12 - до >>38).¦эфавирензом нежелательных ¦

(pre)¦ ¦Сmах вечером: <-->. ¦явлений вследствие ¦

(pre)¦ ¦Cmin утром: >>42% ¦возможного ¦

(pre)¦ ¦(от >>9 - до >>86)b.¦фармакодинамического ¦

(pre)¦ ¦Cmin вечером: >>24% ¦взаимодействия. ¦

(pre)¦ ¦(от >>3 - до >>50)b.¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: >>21% (от >>10 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>34), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: >>14% (от >>4 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>26), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmin: >>25% (от >>7 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>46)b ¦ ¦

(pre)¦ ¦(ингибирование CYP- ¦ ¦

(pre)¦ ¦обусловленного ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболизма). ¦ ¦

(pre)¦ ¦При приеме ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза в ¦ ¦

(pre)¦ ¦комбинации с ¦ ¦

(pre)¦ ¦ритонавиром по 500 ¦ ¦

(pre)¦ ¦мг или 600 мг 2 раза¦ ¦

(pre)¦ ¦в сутки ¦ ¦

(pre)¦ ¦переносимость была ¦ ¦

(pre)¦ ¦плохая (например, ¦ ¦

(pre)¦ ¦наблюдались ¦ ¦

(pre)¦ ¦головокружение, ¦ ¦

(pre)¦ ¦тошнота, парестезия,¦ ¦

(pre)¦ ¦повышение активности¦ ¦

(pre)¦ ¦"печеночных" ¦ ¦

(pre)¦ ¦ферментов). ¦ ¦

(pre)¦ ¦Достаточные данные о¦ ¦

(pre)¦ ¦переносимости ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза в ¦ ¦

(pre)¦ ¦комбинации с ¦ ¦

(pre)¦ ¦ритонавиром в низких¦ ¦

(pre)¦ ¦дозах (по 100 мг 1 ¦ ¦

(pre)¦ ¦или 2 раза в сутки) ¦ ¦

(pre)¦ ¦отсутствуют. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Саквинавир / ¦Взаимодействие не ¦Из-за отсутствия сведений ¦

(pre)¦ритонавир / ¦изучалось ¦невозможно дать ¦

(pre)¦эфавиренз ¦ ¦рекомендаций по изменению ¦

(pre)¦ ¦ ¦режима дозирования. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Применение эфавиренза в ¦

(pre)¦ ¦ ¦сочетании с саквинавиром, ¦

(pre)¦ ¦ ¦применяемым в качестве ¦

(pre)¦ ¦ ¦единственного ингибитора ¦

(pre)¦ ¦ ¦протеазы ВИЧ, не ¦

(pre)¦ ¦ ¦рекомендуется. ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Маравирок/эфавиренз¦Маравирок: ¦См. инструкции по ¦

(pre)¦(100 мг 2 раза в ¦AUC12: <<45% (от ¦медицинскому применению ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦<<38 - до <<51), ¦лекарственных препаратов, ¦

(pre)¦в сутки) ¦Сmах: <<51% (от <<37¦в состав которых входит ¦

(pre)¦ ¦- до <<62) ¦маравирок. ¦

(pre)¦ ¦Концентрации ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза не ¦ ¦

(pre)¦ ¦измерялись, ¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействие не ¦ ¦

(pre)¦ ¦ожидается. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Ингибитор интегразы ВИЧ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Ралтегравир/эфави- ¦Ралтегравир: ¦Коррекции дозы ¦

(pre)¦ренз ¦AUC: <<36% ¦ралтегравира не требуется.¦

(pre)¦(400 мг однократная¦С12: <<21%, ¦ ¦

(pre)¦доза/-) ¦Сmах: <<36% ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция UGT1A1) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ¦

(pre)¦ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦НИОТ/эфавиренз ¦Исследования ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ ¦взаимодействий ¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза и ¦ ¦

(pre)¦ ¦препаратов из группы¦ ¦

(pre)¦ ¦НИОТ не проводились,¦ ¦

(pre)¦ ¦за исключением ¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействий с ¦ ¦

(pre)¦ ¦ламивудином, ¦ ¦

(pre)¦ ¦зидовудином и ¦ ¦

(pre)¦ ¦тенофовира ¦ ¦

(pre)¦ ¦дизопроксил ¦ ¦

(pre)¦ ¦фумаратом. ¦ ¦

(pre)¦ ¦Клинически значимые ¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦ ¦предполагаются, ¦ ¦

(pre)¦ ¦поскольку метаболизм¦ ¦

(pre)¦ ¦препаратов из группы¦ ¦

(pre)¦ ¦НИОТ протекает ¦ ¦

(pre)¦ ¦путями, отличными от¦ ¦

(pre)¦ ¦таковых для ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза, и ¦ ¦

(pre)¦ ¦маловероятно, что ¦ ¦

(pre)¦ ¦они будут ¦ ¦

(pre)¦ ¦конкурировать за ¦ ¦

(pre)¦ ¦одни и те же ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболизирующие ¦ ¦

(pre)¦ ¦ферменты и пути ¦ ¦

(pre)¦ ¦выведения. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦ННИОТ/эфавиренз ¦Взаимодействие не ¦Поскольку применение двух ¦

(pre)¦ ¦изучалось ¦ННИОТ не обеспечивает ¦

(pre)¦ ¦ ¦преимущества с точки ¦

(pre)¦ ¦ ¦зрения эффективности и ¦

(pre)¦ ¦ ¦безопасности, ¦

(pre)¦ ¦ ¦одновременное применение ¦

(pre)¦ ¦ ¦эфавиренза и другого ¦

(pre)¦ ¦ ¦лекарственного средства из¦

(pre)¦ ¦ ¦группы ННИОТ не ¦

(pre)¦ ¦ ¦рекомендуется. ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Противовирусные лекарственные средства для лечения гепатита С ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Боцепревир/эфави- ¦Боцепревир: ¦Клиническая значимость ¦

(pre)¦ренз ¦AUC: <--> 19%, ¦уменьшения концентрации ¦

(pre)¦(800 мг 3 раза в ¦Сmах: <--> 8%, ¦боцепревира в плазме крови¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦Cmi <<44% (индукция ¦не установлена. ¦

(pre)¦в сутки) ¦CYP3A) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <--> 20%, ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <--> 11% ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Телапревир/эфави- ¦Телапревир ¦При одновременном приеме ¦

(pre)¦ренз ¦(относительно к 750 ¦эфавиренза и телапревира ¦

(pre)¦(1125 мг каждые 8 ¦мг каждые 8 часов): ¦дозу последнего следует ¦

(pre)¦часов/600 мг 1 раз ¦AUC: <<18% (от <<8 -¦увеличить с 750 мг до 1125¦

(pre)¦в сутки) ¦до <<27), ¦мг каждые 8 часов. ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<14% (от <<3 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<24), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<25% от 4 - ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<34)% ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<18% (от <<10 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<26), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<24% (от <<15¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<32), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<10% (от ^1 -¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<19)% ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция CYP3A на ¦ ¦

(pre)¦ ¦фоне приема ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Антибиотики ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Азитромицин/эфави- ¦Клинически значимого¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ренз ¦фармакокинетического¦дозирования не требуется ¦

(pre)¦(600 мг 1 раз в ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦сутки/400 мг 1 раз ¦выявлено. ¦ ¦

(pre)¦в сутки) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Кларитромицин/эфа- ¦Кларитромицин: ¦Клиническая значимость ¦

(pre)¦виренз (500 мг 2 ¦AUC: <<39% (от <<30 ¦изменений концентрации ¦

(pre)¦раза в сутки/400 мг¦- до <<46), ¦кларитромицина в плазме ¦

(pre)¦1 раз в сутки) ¦Сmах: <<26% (от <<15¦крови не установлена. ¦

(pre)¦ ¦- до <<35) ¦Вместо кларитромицина ¦

(pre)¦ ¦Кларитромицина ¦следует рассмотреть ¦

(pre)¦ ¦14-гидроксиметаболит¦возможность применения ¦

(pre)¦ ¦: ¦другого антибиотика, ¦

(pre)¦ ¦AUC: >>34% (от >>18 ¦например, азитромицина. ¦

(pre)¦ ¦- до >>53), ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ ¦Сmах: >>49% (от >>32¦дозирования эфавиренза не ¦

(pre)¦ ¦- до >>69) ¦требуется. ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <-->, ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmaх: >>11% (от >>3 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>19) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(Индукция CYP3A4) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Кожная сыпь ¦ ¦

(pre)¦ ¦наблюдалась у 46% ¦ ¦

(pre)¦ ¦неинфицированных ¦ ¦

(pre)¦ ¦добровольцев, ¦ ¦

(pre)¦ ¦одновременно ¦ ¦

(pre)¦ ¦принимавших ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренз и ¦ ¦

(pre)¦ ¦кларитромицин. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Другие антибиотики ¦Взаимодействие не ¦Отсутствуют данные, ¦

(pre)¦из группы ¦изучалось. ¦позволяющие разработать ¦

(pre)¦макролидов ¦ ¦рекомендации по режиму ¦

(pre)¦(например, ¦ ¦дозирования. ¦

(pre)¦эритромицин)/эфави-¦ ¦ ¦

(pre)¦ренз ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Противотуберкулезные лекарственные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Рифабутин/эфавиренз¦Рифабутин: ¦Суточная доза рифабутина ¦

(pre)¦(300 мг 1 раз в ¦AUC: <<38% (от <<28 ¦должна быть увеличена на ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦- до <<47), ¦50%, если планируется ¦

(pre)¦в сутки) ¦Сmах: <<32% (от <<15¦одновременное применение с¦

(pre)¦ ¦- до <<46), ¦эфавирензом. Следует также¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<45% (от <<31¦рассмотреть ¦

(pre)¦ ¦- до <<56) ¦целесообразность удвоения ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: AUC: ¦дозы рифабутина при ¦

(pre)¦ ¦<-->, ¦применении рифабутина 2 ¦

(pre)¦ ¦Cmax- <-->, ¦или 3 раза в неделю в ¦

(pre)¦ ¦Сmin: <<12% (от<<24 ¦комбинации с эфавирензом. ¦

(pre)¦ ¦- до >>1) (Индукция ¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A4) ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Рифампицин/эфави- ¦Эфавиренз: ¦Если эфавиренз применяется¦

(pre)¦ренз ¦AUC: <<26% (от <<15 ¦одновременно с ¦

(pre)¦(600 мг 1 раз в ¦- до 36), ¦рифампицином у пациентов с¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦Сmax: <<20% (от <<11¦массой тела 50 кг и более,¦

(pre)¦в сутки) ¦- до <<28), ¦суточную дозу эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦Сmin: <<32% (от 15 -¦следует увеличить до 800 ¦

(pre)¦ ¦до <<46) ¦мг, чтобы обеспечить ¦

(pre)¦ ¦(индукция CYP3A4 и ¦экспозицию, сходную с ¦

(pre)¦ ¦CYP2B6) ¦таковой при применении ¦

(pre)¦ ¦ ¦эфавиренза в суточной дозе¦

(pre)¦ ¦ ¦600 мг без рифампицина. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Клинический эффект от ¦

(pre)¦ ¦ ¦подобной коррекции режима ¦

(pre)¦ ¦ ¦дозирования эфавиренза до ¦

(pre)¦ ¦ ¦конца не изучен. При ¦

(pre)¦ ¦ ¦коррекции дозы также ¦

(pre)¦ ¦ ¦следует учитывать ¦

(pre)¦ ¦ ¦индивидуальную ¦

(pre)¦ ¦ ¦переносимость и ¦

(pre)¦ ¦ ¦вирусологический ответ. ¦

(pre)¦ ¦ ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ ¦ ¦дозирования рифампицина не¦

(pre)¦ ¦ ¦требуется. ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Противогрибковые лекарственные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Итраконазол/эфави- ¦Итраконазол: ¦Поскольку невозможно дать ¦

(pre)¦ренз ¦АUС: <<39% (от <<21¦рекомендаций по изменению ¦

(pre)¦200 мг каждые 12 ¦- до <<53), ¦режима дозирования ¦

(pre)¦часов/600 мг 1 раз в¦Сmах: <<37% (от<<20¦итраконазола, следует ¦

(pre)¦сутки) ¦- до <<51), ¦рассмотреть возможность ¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<44% (от ¦применения альтернативных ¦

(pre)¦ ¦<<27 - до <<58) ¦противогрибковых ¦

(pre)¦ ¦(снижение ¦препаратов. ¦

(pre)¦ ¦концентраций ¦ ¦

(pre)¦ ¦итраконазола ¦ ¦

(pre)¦ ¦обусловлено ¦ ¦

(pre)¦ ¦индукцией CYP3A4 на¦ ¦

(pre)¦ ¦фоне приема ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Гидроксиитраконазол¦ ¦

(pre)¦ ¦: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<37% (от <<14¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<55), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<35% (от ¦ ¦

(pre)¦ ¦<<12 - до <<52), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmin: <<43% (от ¦ ¦

(pre)¦ ¦<<18 - до <<60) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦Не выявлено ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимых¦ ¦

(pre)¦ ¦измеений. ¦ ¦

(pre)+--------------------+-------------------+--------------------------¦

(pre)¦Позаконазол/эфави- ¦Позаконазол: ¦Следует избегать ¦

(pre)¦ренз --/400 мг 1 раз¦AUC: <<50%, ¦одновременного применения ¦

(pre)¦в сутки ¦Сmах: <<45% ¦позаконазола и эфавиренза,¦

(pre)¦ ¦(индукция ¦если только ожидаемая ¦

(pre)¦ ¦УДФ-глюкуронирова- ¦польза для пациента не ¦

(pre)¦ ¦ния). ¦превышает возможный риск. ¦

(pre)+--------------------+-------------------+--------------------------¦

(pre)¦Вориконазол/эфави- ¦Вориконазол: ¦При одновременном ¦

(pre)¦ренз ¦AUC: <<77%, ¦применении эфавиренза с ¦

(pre)¦(200 мг 2 раза в ¦Сmах: <<61% ¦вориконазолом ¦

(pre)¦сутки/400 мг 1 раз в¦Эфавиренз: AUC: ¦поддерживающая доза ¦

(pre)¦сутки) ¦>>44%, ¦вориконазола должна быть ¦

(pre)¦ ¦Сmaх: >>38% ¦увеличена до 400 мг 2 раза¦

(pre)¦ ¦ ¦в сутки, а доза эфавиренза¦

(pre)¦ ¦ ¦снижена на 50%, т.е. до ¦

(pre)¦ ¦Вориконазол: ¦300 мг 1 ¦

(pre)¦Вориконазол/эфави- ¦AUC: <<7% (от <<23 ¦раз в сутки. Если ¦

(pre)¦ренз (400 мг 2 раза ¦- до >>13)*, ¦применение вориконазола ¦

(pre)¦в сутки/300 мг 1 раз¦Сmах: >>23% (от <<1¦будет прекращено, то доза ¦

(pre)¦в сутки) ¦- до >>53)* ¦эфавиренза должна быть ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦восстановлена до ¦

(pre)¦ ¦AUC: >>17% (от >>6 ¦начальной. ¦

(pre)¦ ¦- до >>29)**, ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmaх: <--> ¦ ¦

(pre)¦ ¦*По сравнению с 200¦ ¦

(pre)¦ ¦мг 2 раза в сутки ¦ ¦

(pre)¦ ¦при применении в ¦ ¦

(pre)¦ ¦монотерапии ¦ ¦

(pre)¦ ¦**По сравнению с ¦ ¦

(pre)¦ ¦600 мг 1 раз в ¦ ¦

(pre)¦ ¦сутки при ¦ ¦

(pre)¦ ¦применении в ¦ ¦

(pre)¦ ¦монотерапии ¦ ¦

(pre)¦ ¦(конкурентное ¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибирование ¦ ¦

(pre)¦ ¦окислительного ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболизма) ¦ ¦

(pre)+--------------------+-------------------+--------------------------¦

(pre)¦Флуконазол/эфавиренз¦Клинически ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦(200 мг 1 раз в ¦значимого ¦дозирования не требуется ¦

(pre)¦сутки/400 мг 1 раз в¦фармакокинетическо-¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦го взаимодействия ¦ ¦

(pre)¦ ¦не выявлено. ¦ ¦

(pre)+--------------------+-------------------+--------------------------¦

(pre)¦Кетоконазол и другие¦Взаимодействие не ¦Отсутствуют данные, ¦

(pre)¦противогрибковые ¦изучалось. ¦позволяющие разработать ¦

(pre)¦средства - ¦ ¦рекомендации по режиму ¦

(pre)¦производные ¦ ¦дозирования. ¦

(pre)¦имидазола ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Противомалярийные лекарственные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Артеметер/люмефант- ¦Артеметер: ¦Возможно снижение ¦

(pre)¦рин + эфавиренз ¦AUC: <<51%, ¦антималярийного эффекта ¦

(pre)¦(20/120 мг, 6 ¦Cmax: <<21% ¦вследствии снижения ¦

(pre)¦приемов по 4 ¦Дигидроартемизинин:¦концентрации артеметера и ¦

(pre)¦таблетки в течение 3¦AUC: <<46%, Cmax: ¦люмефантрина при ¦

(pre)¦дней/600 мг 1 раз в ¦<<38% ¦одновременном применении с¦

(pre)¦сутки) ¦Люмефантрин: ¦эфавирензом. Следует ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<21%, ¦соблюдать осторожность при¦

(pre)¦ ¦Cmax: <--> ¦одновременном применении ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦эфавиренза с артеметером и¦

(pre)¦ ¦AUC: <<17%, ¦люмефантрином. ¦

(pre)¦ ¦Cmax: <--> ¦ ¦

(pre)¦ ¦(Индукция CYP3A4) ¦ ¦

(pre)+--------------------+-------------------+--------------------------¦

(pre)¦Атовахон/прогуанил/э¦Атовахон: ¦По возможности следует ¦

(pre)¦фавиренз (250/100 мг¦AUC: <<75% (от <<62¦избегать одновременного ¦

(pre)¦однократно/600 мг 1 ¦- до <<84), ¦применения ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦Сmах: <<44% (от ¦атовахона/прогуанила с ¦

(pre)¦ ¦<<20 - до <<61) ¦эфавирензом. ¦

(pre)¦ ¦Прогуанил: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<43% (от <<7 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<65), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <--> ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Антацидные лекарственные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Антациды, содержащие¦Ни антациды, ни ¦Маловероятно, что при ¦

(pre)¦алюминия гидроксид -¦фамотидин не ¦применении эфавиренза с ¦

(pre)¦магния гидроксид - ¦оказывают ¦лекарственными средствами,¦

(pre)¦симетикон /эфавиренз¦неблагоприятного ¦которые влияют на рН ¦

(pre)¦(30 мл однократна ¦влияния на ¦желудочного содержимого, ¦

(pre)¦доза/400 мг ¦всасывание ¦измениться всасываемость ¦

(pre)¦однократная доза) ¦эфавиренза. ¦эфавиренза. ¦

(pre)¦Фаматидин/эфавиренз ¦ ¦ ¦

(pre)¦(40 мг однократная ¦ ¦ ¦

(pre)¦доза /400 мг ¦ ¦ ¦

(pre)¦однократная доза) ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Анксиолитики ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Лоразепам/эфавиренз¦Лоразепам: AUC: >>7%¦Коррекции режима ¦

(pre)¦(2 мг однократная ¦(от >>1 - до >>14), ¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦доза/600 мг 1 раз в¦Сmах: >>16% (от >>2 ¦ ¦

(pre)¦сутки) ¦- до >>32) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эти изменения не ¦ ¦

(pre)¦ ¦расцениваются как ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимые.¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Антикоагулянты ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Варфарин/эфавиренз ¦Взаимодействие не ¦Может потребоваться ¦

(pre)¦Аценокумарол/эфави-¦изучалось. Возможно ¦коррекция режима ¦

(pre)¦ренз ¦как увеличение, так ¦дозирования варфарина или ¦

(pre)¦ ¦и уменьшение ¦аценокумарола на фоне ¦

(pre)¦ ¦концентрации и ¦совместного приема с ¦

(pre)¦ ¦эффектов варфарина ¦эфавирензом. ¦

(pre)¦ ¦или аценокумарола ¦ ¦

(pre)¦ ¦под влиянием ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Противосудорожные лекарственные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Карбамазепин/эфави-¦CYP3A4; снижение ¦Отсутствуют данные, на ¦

(pre)¦ренз ¦концентрации ¦основании которых можно ¦

(pre)¦(400 мг 1 раз в ¦эфавиренза ¦разработать рекомендаций ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦вследствие индукции ¦по режиму дозирования. ¦

(pre)¦в сутки) ¦CYP3A4 и CYP2B6). ¦Следует рассмотреть ¦

(pre)¦ ¦Сss, AUС, Сmax и ¦возможность применения ¦

(pre)¦ ¦Сmin ¦другого противосудорожного¦

(pre)¦ ¦фармакологически ¦средства. Рекомендуется ¦

(pre)¦ ¦активного метаболита¦проводить периодический ¦

(pre)¦ ¦карбамазепина ¦контроль концентрации ¦

(pre)¦ ¦эпоксида остаются ¦карбамазепина в плазме ¦

(pre)¦ ¦неизменными. Не ¦крови. ¦

(pre)¦ ¦изучено ¦ ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетическое ¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействие ¦ ¦

(pre)¦ ¦приема высоких доз ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза и ¦ ¦

(pre)¦ ¦карбамазепина ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Фенитоин, ¦Взаимодействие не ¦Если эфавиренз применяется¦

(pre)¦фенобарбитал и ¦изучалось. Возможно ¦одновременно с ¦

(pre)¦другие ¦как уменьшение, так ¦противосудорожными ¦

(pre)¦противосудорожные ¦и увеличение в ¦препаратами, являющимися ¦

(pre)¦лекарственные ¦плазме крови ¦субстратами изоферментов ¦

(pre)¦средства, ¦концентраций ¦CYP450, необходимо ¦

(pre)¦являющиеся ¦фенитоина, ¦осуществлять периодический¦

(pre)¦субстратами ¦фенобарбитала и ¦мониторинг концентраций ¦

(pre)¦изоферментов CYP450¦других ¦противосудорожных ¦

(pre)¦ ¦противосудорожных ¦препаратов в крови. ¦

(pre)¦ ¦лекарственных ¦ ¦

(pre)¦ ¦средств, являющихся ¦ ¦

(pre)¦ ¦субстратами ¦ ¦

(pre)¦ ¦изоферментов CYP450,¦ ¦

(pre)¦ ¦если ¦ ¦

(pre)¦ ¦вышеперечисленные ¦ ¦

(pre)¦ ¦препараты ¦ ¦

(pre)¦ ¦применяются ¦ ¦

(pre)¦ ¦одновременно с ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавирензом. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Вальпроевая ¦Клинически значимого¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦кислота/эфавиренз ¦влияния на ¦не требуется. Пациенты ¦

(pre)¦(250 мг 2 раза в ¦фармакокинетику ¦должны находиться под ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦эфавиренза не ¦наблюдением для контроля ¦

(pre)¦в сутки) ¦выявлено. ¦судорожных припадков. ¦

(pre)¦ ¦Ограниченные данные ¦ ¦

(pre)¦ ¦показывают, что ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимое ¦ ¦

(pre)¦ ¦влияние на ¦ ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетику ¦ ¦

(pre)¦ ¦вальпроевой кислоты ¦ ¦

(pre)¦ ¦отсутствует. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Вигабатрин/эфави- ¦Взаимодействие не ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ренз ¦изучалось. ¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦Габапентин/эфави- ¦Клинически значимые ¦ ¦

(pre)¦ренз ¦взаимодействия ¦ ¦

(pre)¦ ¦маловероятны, ¦ ¦

(pre)¦ ¦поскольку вигабатрин¦ ¦

(pre)¦ ¦и габапентин ¦ ¦

(pre)¦ ¦выводятся ¦ ¦

(pre)¦ ¦исключительно ¦ ¦

(pre)¦ ¦почками в ¦ ¦

(pre)¦ ¦неизмененном виде и ¦ ¦

(pre)¦ ¦вряд ли будут ¦ ¦

(pre)¦ ¦конкурировать с ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболизирующими ¦ ¦

(pre)¦ ¦ферментами и путями ¦ ¦

(pre)¦ ¦выведения ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Антидепрессанты ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Сертралин/эфавиренз¦Сертралин: ¦Увеличение дозы сертралина¦

(pre)¦(50 мг 1 раз в ¦AUC: <<39% (от <<27 ¦должно проводиться с ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦- до <<50), ¦учетом клинического ¦

(pre)¦в сутки) ¦Сmах: <<29% (от <<15¦ответа. Коррекции дозы ¦

(pre)¦ ¦- до <<40), ¦эфавиренза не требуется. ¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<46% (от <<31¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<58) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <-->, ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: >>11% (от >>6 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>16), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmin: <--> (Индукция¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A4) ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Пароксетин/эфави- ¦Клинически значимого¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ренз (20 мг 1 раз в¦фармакокинетического¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦в сутки) ¦выявлено. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Флуоксетин/эфави- ¦Взаимодействие не ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ренз ¦изучалось. Поскольку¦дозирования не требуется ¦

(pre)¦ ¦для флуоксетина ¦ ¦

(pre)¦ ¦характерен тот же ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболический ¦ ¦

(pre)¦ ¦профиль, что и для ¦ ¦

(pre)¦ ¦пароксетина, т.е. он¦ ¦

(pre)¦ ¦является мощным ¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибитором CYP2D6, ¦ ¦

(pre)¦ ¦можно ожидать, что ¦ ¦

(pre)¦ ¦флуоксетин также не ¦ ¦

(pre)¦ ¦будет ¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействовать с ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавирензом. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов ¦

(pre)¦ (норадреналина, допамина) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Бупропион/эфавиренз¦Бупропион: ¦Увеличение дозы бупропиона¦

(pre)¦(150 мг однократная¦AUC: <<55% (от <<48 ¦должно проводиться с ¦

(pre)¦доза ¦- до <<62), ¦учетом клинического ¦

(pre)¦(пролонгированного ¦Сmах: <<34% (от <<21¦ответа, однако доза не ¦

(pre)¦действия)/600 мг 1 ¦- до <<47) ¦должна превышать ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦Гидроксибупропион: ¦максимально рекомендуемую ¦

(pre)¦ ¦AUC: <-->, ¦дозу. ¦

(pre)¦ ¦Сmах: >>50% (от >>20¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦- до >> 80) ¦не требуется. ¦

(pre)¦ ¦(индукция CYP2B6) ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Цетиризин/эфавиренз¦Цетиризин: ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦(10 мг ¦AUC: <--> ¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦однократно/600 мг 1¦Cmax: <<24% (от ¦ ¦

(pre)¦раз в сутки) ¦<<18% до <<30%) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Данные изменения не ¦ ¦

(pre)¦ ¦расцениваются как ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимые.¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимого¦ ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетического¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦ ¦выявлено. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Сердечно-сосудистые препараты ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Блокаторы "медленных" кальциевых каналов (БМКК) ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Дилтиазем/эфавиренз¦<<68), ¦Вопрос о необходимости ¦

(pre)¦(240 мг 1 раз в ¦Сmin: <<63 % (от ¦коррекции дозы дилтиазема ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦<<44 - до <<75) ¦решается с учетом ¦

(pre)¦в сутки) ¦Дезацетилдилтиазем: ¦клинического ответа (см. ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<75% (от <<59 ¦инструкцию по медицинскому¦

(pre)¦ ¦- до <<84), ¦применению дилтиазема). ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<64% (от <<57¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦- до <<69), ¦не требуется. ¦

(pre)¦ ¦Сmin: <<62% (от <<44¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<75) ¦ ¦

(pre)¦ ¦N-монодесметилдилти-¦ ¦

(pre)¦ ¦азем: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<37% (от <<17 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<52), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<28% (от <<7 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<44), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<37% (от <<17¦ ¦

(pre)¦ ¦- до <<52) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: >>11% (от >>5 -¦ ¦

(pre)¦ ¦до >>18), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: >>16% (от >>6 ¦ ¦

(pre)¦ ¦- до >>26), ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmin: >>13% (>>l - ¦ ¦

(pre)¦ ¦>>26) (индукция ¦ ¦

(pre)¦ ¦CYP3A4) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Увеличение ¦ ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетических ¦ ¦

(pre)¦ ¦параметров ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза не было ¦ ¦

(pre)¦ ¦расценено как ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимое.¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Верапамил, ¦Взаимодействие не ¦Вопрос о необходимости ¦

(pre)¦нифедипин, ¦изучалось. Если ¦коррекции доз блокаторов ¦

(pre)¦никардипин и ¦эфавиренз ¦"медленных" кальциевых ¦

(pre)¦фелодипин, ¦применяется ¦каналов решается с учетом ¦

(pre)¦ ¦одновременно с ¦клинического ответа (см. ¦

(pre)¦ ¦каким-либо ¦инструкции по медицинскому¦

(pre)¦ ¦препаратом из группы¦применению блокаторов ¦

(pre)¦ ¦блокаторов ¦"медленных" кальциевых ¦

(pre)¦ ¦"медленных" ¦каналов). ¦

(pre)¦ ¦кальциевых каналов, ¦ ¦

(pre)¦ ¦которые являются ¦ ¦

(pre)¦ ¦субстратами ¦ ¦

(pre)¦ ¦изофермента CYP3A4, ¦ ¦

(pre)¦ ¦возможно снижение ¦ ¦

(pre)¦ ¦концентраций ¦ ¦

(pre)¦ ¦блокатора ¦ ¦

(pre)¦ ¦"медленных" ¦ ¦

(pre)¦ ¦кальциевых каналов в¦ ¦

(pre)¦ ¦плазме крови. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Гиполипидемические лекарственные средства ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Аторвастатин/эфави-¦Аторвастатин: ¦Следует осуществлять ¦

(pre)¦ренз ¦AUC: <<43% (от<<34 ¦периодический мониторинг ¦

(pre)¦(10 мг 1 раз в ¦до <<50) ¦концентрации холестерина в¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦Сmах: <<12% (от <<1 ¦крови. Может потребоваться¦

(pre)¦в сутки) ¦до <<26) ¦коррекция дозы ¦

(pre)¦ ¦2-гидроксиаторваста-¦аторвастатина (см. ¦

(pre)¦ ¦тин: ¦инструкцию по медицинскому¦

(pre)¦ ¦AUC: <<35% (от <<13 ¦применению аторвастатина).¦

(pre)¦ ¦до <<40) ¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<13% (от <<0 ¦не требуется. ¦

(pre)¦ ¦до <<23) ¦ ¦

(pre)¦ ¦4-гидроксиаторваста-¦ ¦

(pre)¦ ¦тин: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<4% (от <<0 до¦ ¦

(pre)¦ ¦<<31) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<47% (от <<9 ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<51) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Общая активность ¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибиторов ¦ ¦

(pre)¦ ¦ГМГ-КоА-редуктазы: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<34% (от<<21 ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<41) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<20% (от <<2 ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<26) ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Правастатин/эфави- ¦Правастатин: ¦Следует осуществлять ¦

(pre)¦ренз ¦AUC:<<40% (от <<26 ¦периодический мониторинг ¦

(pre)¦(40 мг 1 раз в ¦до <<57) ¦концентрации холестерина в¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦Сmах: <<18% (от <<59¦крови. Может потребоваться¦

(pre)¦в сутки) ¦до >>12) ¦коррекция дозы ¦

(pre)¦ ¦ ¦правастатина (см. ¦

(pre)¦ ¦ ¦инструкцию по медицинскому¦

(pre)¦ ¦ ¦применению правастатина). ¦

(pre)¦ ¦ ¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦ ¦не требуется. ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Симвастатин/эфави- ¦Симвастатин: ¦Следует осуществлять ¦

(pre)¦ренз ¦AUC: <<69% (от <<62 ¦периодический мониторинг ¦

(pre)¦(40 мг 1 раз в ¦до <<73) ¦концентрации холестерина в¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦Сmах: <<76% (от <<63¦крови. Может потребоваться¦

(pre)¦в сутки) ¦до <<79) ¦коррекция дозы ¦

(pre)¦ ¦Симвастатин кислота:¦симвастатина (см. ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<58% (от <<39 ¦инструкцию по медицинскому¦

(pre)¦ ¦до <<68) ¦применению симвастатина). ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<51% (от <<32¦Коррекции дозы эфавиренза ¦

(pre)¦ ¦до <<58) ¦не требуется. ¦

(pre)¦ ¦Общая активность ¦ ¦

(pre)¦ ¦ингибиторов ¦ ¦

(pre)¦ ¦ГМГ-КоА-редуктазы: ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<60% (от <<52 ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<68) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<62% (от <<55¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<78) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦ ¦

(pre)¦ ¦При одновременном ¦ ¦

(pre)¦ ¦применении ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза с ¦ ¦

(pre)¦ ¦аторвастатином, ¦ ¦

(pre)¦ ¦правастатином или ¦ ¦

(pre)¦ ¦симвастатином ¦ ¦

(pre)¦ ¦значения AUC и Сmax ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза не ¦ ¦

(pre)¦ ¦изменяются. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Розувастатин/эфави-¦Взаимодействие не ¦Коррекции режима ¦

(pre)¦ренз ¦изучалось. ¦дозирования не требуется. ¦

(pre)¦ ¦Розувастатин ¦ ¦

(pre)¦ ¦выводится в основном¦ ¦

(pre)¦ ¦в неизмененном виде ¦ ¦

(pre)¦ ¦через ¦ ¦

(pre)¦ ¦желудочно-кишечный ¦ ¦

(pre)¦ ¦тракт с желчью, ¦ ¦

(pre)¦ ¦поэтому ¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействие с ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавирензом не ¦ ¦

(pre)¦ ¦ожидается. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Гормональные контрацептивы ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Для перорального ¦Этинилэстрадиол: ¦В дополнение к ¦

(pre)¦применения: ¦AUC: <--> ¦гормональным ¦

(pre)¦Этинилэстрадиол + ¦Сmax: <--> ¦контрацептивам должен ¦

(pre)¦норгестимат/эфави- ¦Cmin: <<8% (от >>14 ¦использоваться надежный ¦

(pre)¦ренз (0,035 мг + ¦до <<25) ¦метод барьерной ¦

(pre)¦0,25 мг 1 раз в ¦Норелгестромин ¦контрацепции. ¦

(pre)¦сутки/600 мг 1 раз ¦(активный ¦ ¦

(pre)¦в сутки) ¦метаболит): ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<64% (от <<62 ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<67) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<46% (от <<39¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<52) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmin: <<82% (от <<79¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<85) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Левоноргестрел ¦ ¦

(pre)¦ ¦(активный ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболит): ¦ ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<83% (от <<79 ¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<87) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сmах: <<80% (от <<77¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<83) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Cmin: <<86% (от <<80¦ ¦

(pre)¦ ¦до <<90) ¦ ¦

(pre)¦ ¦(индукция ¦ ¦

(pre)¦ ¦метаболизма) ¦ ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦

(pre)¦ ¦клинически значимого¦ ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия не ¦ ¦

(pre)¦ ¦выявлено. ¦ ¦

(pre)¦ ¦Клиническая ¦ ¦

(pre)¦ ¦значимость этих ¦ ¦

(pre)¦ ¦эффектов не ¦ ¦

(pre)¦ ¦известна. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Пролонгированного ¦В течение 3 месяцев ¦В дополнение к ¦

(pre)¦действия для ¦исследования ¦гормональным ¦

(pre)¦внутримышечного ¦взаимодействий ¦контрацептивам должен ¦

(pre)¦введения: ¦лекарственных ¦использоваться надежный ¦

(pre)¦Депо-медроксипроге-¦препаратов не было ¦метод барьерной ¦

(pre)¦стерона ацетат ¦выявлено значимых ¦контрацепции. ¦

(pre)¦(ДМПА)/ эфавиренз ¦различий в отношении¦ ¦

(pre)¦(150 мг ДМПА в/м ¦фармакокинетических ¦ ¦

(pre)¦однократно) ¦параметров ¦ ¦

(pre)¦ ¦медроксипрогестерона¦ ¦

(pre)¦ ¦между добровольцами,¦ ¦

(pre)¦ ¦принимавшими АРВТ, ¦ ¦

(pre)¦ ¦включающую ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренз, и ¦ ¦

(pre)¦ ¦добровольцами, ¦ ¦

(pre)¦ ¦которые не принимали¦ ¦

(pre)¦ ¦АРВТ. ¦ ¦

(pre)¦ ¦Сходные результаты ¦ ¦

(pre)¦ ¦были получены также ¦ ¦

(pre)¦ ¦другими ¦ ¦

(pre)¦ ¦исследователями, ¦ ¦

(pre)¦ ¦хотя концентрации ¦ ¦

(pre)¦ ¦медроксипрогестерона¦ ¦

(pre)¦ ¦в плазме крови во ¦ ¦

(pre)¦ ¦втором исследовании ¦ ¦

(pre)¦ ¦различались в ¦ ¦

(pre)¦ ¦большей степени. В ¦ ¦

(pre)¦ ¦обоих исследованиях ¦ ¦

(pre)¦ ¦концентрации ¦ ¦

(pre)¦ ¦прогестерона в ¦ ¦

(pre)¦ ¦плазме крови у ¦ ¦

(pre)¦ ¦добровольцев, ¦ ¦

(pre)¦ ¦принимавших ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренз + ¦ ¦

(pre)¦ ¦депо-медроксипрогес-¦ ¦

(pre)¦ ¦терона ацетат, ¦ ¦

(pre)¦ ¦оставались низкими, ¦ ¦

(pre)¦ ¦что соответствовало ¦ ¦

(pre)¦ ¦подавлению овуляции.¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Имплант: ¦Взаимодействие не ¦В дополнение к ¦

(pre)¦Этоногестрел/эфави-¦изучалось. Можно ¦гормональным ¦

(pre)¦ренз ¦ожидать снижение ¦контрацептивам должен ¦

(pre)¦ ¦экспозиции ¦использоваться надежный ¦

(pre)¦ ¦этоногестрела ¦метод барьерной ¦

(pre)¦ ¦(индукция CYP3A4). ¦контрацепции. ¦

(pre)¦ ¦Были получены ¦ ¦

(pre)¦ ¦отдельные сообщения ¦ ¦

(pre)¦ ¦об отсутствии ¦ ¦

(pre)¦ ¦контрацептивного ¦ ¦

(pre)¦ ¦эффекта при ¦ ¦

(pre)¦ ¦применении ¦ ¦

(pre)¦ ¦этоногестрела у ¦ ¦

(pre)¦ ¦пациенток, ¦ ¦

(pre)¦ ¦принимавших ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренз. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Иммунодепрессанты ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Иммунодепрессанты, ¦Взаимодействие не ¦Может потребоваться ¦

(pre)¦метаболизирующиеся ¦изучалось. Можно ¦коррекция дозы ¦

(pre)¦с участием CYP3A4 ¦ожидать снижение ¦иммунодепрессанта. ¦

(pre)¦(например, ¦экспозиции ¦Рекомендуется осуществлять¦

(pre)¦циклоспорин, ¦иммунодепрессанта ¦тщательный мониторинг ¦

(pre)¦такролимус, ¦(индукция CYP3A4). ¦концентраций ¦

(pre)¦сиролимус)/эфави- ¦Вряд ли можно ¦иммунодепрессанта в крови ¦

(pre)¦ренз ¦ожидать, что ¦в течение не менее 2 ¦

(pre)¦ ¦указанные ¦недель (до установления ¦

(pre)¦ ¦иммунодепрессанты ¦стабильных концентраций) с¦

(pre)¦ ¦будут оказывать ¦момента начала терапии ¦

(pre)¦ ¦влияние на ¦эфавирензом или с момента ¦

(pre)¦ ¦экспозицию ¦ее отмены. ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза. ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦ Опиоиды ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------¦

(pre)¦Метадон/эфавиренз ¦Метадон: ¦Пациенты должны находиться¦

(pre)¦(стабильная ¦AUC: <<52% (от <<33 ¦под наблюдением для ¦

(pre)¦поддерживающая ¦до <<66) ¦своевременного выявления ¦

(pre)¦доза, 35-100 мг 1 ¦Сmах: <<45% (от <<25¦симптомов отмены. При ¦

(pre)¦раз в сутки/600 мг ¦до <<59) ¦необходимости дозу ¦

(pre)¦1 раз в сутки) ¦(индукция CYP3A4) ¦метадона следует ¦

(pre)¦ ¦В ходе исследования ¦увеличить, чтобы уменьшить¦

(pre)¦ ¦с участием ¦выраженность симптомов ¦

(pre)¦ ¦ВИЧ-инфицированных ¦отмены. ¦

(pre)¦ ¦пациентов, которые ¦ ¦

(pre)¦ ¦вводили себе ¦ ¦

(pre)¦ ¦наркотические ¦ ¦

(pre)¦ ¦средства ¦ ¦

(pre)¦ ¦внутривенно, было ¦ ¦

(pre)¦ ¦установлено, что ¦ ¦

(pre)¦ ¦одновременное ¦ ¦

(pre)¦ ¦применение ¦ ¦

(pre)¦ ¦эфавиренза и ¦ ¦

(pre)¦ ¦метадона приводило к¦ ¦

(pre)¦ ¦снижению ¦ ¦

(pre)¦ ¦концентрации ¦ ¦

(pre)¦ ¦метадона в плазме ¦ ¦

(pre)¦ ¦крови и к появлению ¦ ¦

(pre)¦ ¦симптомов отмены ¦ ¦

(pre)¦ ¦опиатов. Чтобы ¦ ¦

(pre)¦ ¦уменьшить ¦ ¦

(pre)¦ ¦выраженность ¦ ¦

(pre)¦ ¦симптомов отмены, ¦ ¦

(pre)¦ ¦дозу метадона ¦ ¦

(pre)¦ ¦увеличивали в ¦ ¦

(pre)¦ ¦среднем на 22%. ¦ ¦

(pre)+-------------------+--------------------+--------------------------¦

(pre)¦Бупренорфин / ¦Бупренорфин: ¦Несмотря на снижение ¦

(pre)¦налоксон / ¦AUC: <<50% ¦экспозиции бупренорфина, ¦

(pre)¦эфавиренз ¦Норбупренорфин: ¦случаев проявления ¦

(pre)¦ ¦AUC: <<71% ¦симптомов отмены у ¦

(pre)¦ ¦Эфавиренз: ¦пациентов не наблюдалось. ¦

(pre)¦ ¦Клинически значимого¦Не требуется коррекция ¦

(pre)¦ ¦фармакокинетического¦дозы ни одного ¦

(pre)¦ ¦взаимодействия не ¦лекарственного средства ¦

(pre)¦ ¦выявлено. ¦при одновременном ¦

(pre)¦ ¦ ¦назначении бупренорфина и ¦

(pre)¦ ¦ ¦эфавиренза. ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

а 90% доверительные интервалы, если только не указано другое.

b 95% доверительные интервалы.

УДФ - уридиндифосфат.

ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).

Чувствительность ВИЧ in vitro. Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (IC90-95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудином и диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.

Устойчивость. Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность.

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V1081) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Всасывание

У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме (3-5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, и равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели Сmах, минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой "концентрация-время" имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9 +/- 3,7 мкМ, Cmin - 5,6 +/- 3,2 мкМ, площадь под кривой "концентрация-время" - 184 +/- 73 мкМ в час.

Влияние пищи на всасывание

Эфавиренз может приниматься независимо от приема пищи. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приеме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров на 22% и 17% соответственно по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном натощак.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2О6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже) и более короткий окончательный период полувыведения - 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 часов). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный прием 400 мг или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения площади под кривой "концентрация-время" индинавира в сравнении со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет от 52 до 76 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14-34% меченной изотопом дозы эфавиренза, менее 1% дозы эфавиренза выделяется почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

--Печеночная недостаточность

При однократном приеме эфавиренза наблюдалось двукратное увеличение его периода полувыведения у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме эфавиренза не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольно группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. раздел "Противопоказания", "С осторожностью").

--Почечная недостаточность

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").

--Пол и расовая принадлежность

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.

--Возраст

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

--Дети

Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), Сmах составила 14,2 мкМ, Cmin - 5,6 мкМ и площадь под кривой "концентрация-время" - 218 мкМ в час.

2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.