Левемир ФлексПен

Левемир ФлексПен (Levemir FlexPen)

Инсулин детемир (Insulinum detemirum)

гипогликемическое средство - инсулина длительного действия аналог

A10AE05. Инсулина-цинк человеческого генно-инженерного кристаллического суспензия

В 1 мл препарата содержится:

активное вещество: инсулин детемир -- 100 ЕД( 14,2 мг);

вспомогательные вещества: глицерол 16 мг. фенол 1.8 мг, метакрезол 2.06 мг. цинк 65.4 мкг (в виде цинка ацетата), натрия гидрофосфата дигидрат 0.89 мг, натрия хлорид 1.17 мг, кислота хлористоводородная q.s. или натрия гидроксид q.s., вода для инъекций до I мл.

Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора, эквивалентного 300 ЕД.

1 единица инсулина детемир содержит 0,142 мг бессолевого инсулина детемир. 1 единица инсулина детемир (ЕД) соответствует 1 единице человеческого

Сахарный диабет.

-Повышенная индивидуальная чувствительность к инсулину детемир или любому из компонентов препарата.

Не рекомендуется применять препарат Левемир ФлексПен у детей до 2 лет, т.к. клинические исследования у детей младше 2 лет не проводились.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Доза препарата Левемир ФлексПен должна подбираться индивидуально в каждом конкретном случае, на основании потребностей пациента. На основании результатов исследований, ниже представлены рекомендации по титрованию доз:

(pre)+---------------------------------------------------------+

(pre)¦Средние значения глюкозы ¦Коррекция дозы препарата ¦

(pre)¦плазмы, измеренные ¦Левемир ФлексПен, ЕД ¦

(pre)¦самостоятельно перед ¦ ¦

(pre)¦завтраком ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦>10,0 ммоль/л (180 мг/дл) ¦+8 ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦9,1-10,0 ммоль/л (163-180 ¦+6 ¦

(pre)¦мг/дл) ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦8,1-9,0 ммоль/л (145-162 ¦+4 ¦

(pre)¦мг/дл ) ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦7,1-8,0 ммоль/л (127-144 ¦+2 ¦

(pre)¦мг/дл) ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦6,1-7,0 ммоль/л (109-126 ¦+2 ¦

(pre)¦мг/дл) ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦4,1-6,0 ммоль/л ¦Без изменения (целевое ¦

(pre)¦ ¦значение) ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦Если любое единичное ¦ ¦

(pre)¦значение глюкозы плазмы: ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦3,1-4,0 ммоль/л (56- ¦-2 ¦

(pre)¦72 мг/дл) ¦ ¦

(pre)+---------------------------+-----------------------------¦

(pre)¦<3,1 ммоль/л (< 56 мг/дл ) ¦-4 ¦

(pre)+---------------------------------------------------------+

Если препарат Левемир ФлексПен применяется как часть базис-болюсного режима, его следует назначать 1 или 2 раза в день исходя из потребности пациента. Пациенты, которым требуется применение препарата дважды в день для оптимального гликемического контроля, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном. Коррекция дозы может быть необходима при увеличении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

Лекарственный препарат Левемир ФлексПен может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с болюсным инсулином. Его также можно применять в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, а также дополнительно к существующей терапии лираглутидом.

В комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами или в добавление к лираглутиду рекомендуется применять Левемир ФлексПен один раз в день, начиная с дозы 10 ЕД или 0,1-0,2 ЕД/кг. Лекарственный препарат Левемир ФлексПен можно вводить в любое удобное для пациента время в течение суток, однако, определив время ежедневной инъекции, следует придерживаться установленного режима инъекций. Левемир ФлексПен предназначен только для подкожного введения. Левемир ФлексПен не следует вводить внутривенно, т.к. это может привести к тяжелой гипогликемии. Также следует избегать внутримышечного введения препарата. Левемир ФлексПен не предназначен для применения в инсулиновых насосах.

Левемир ФлексПен вводится подкожно в область бедра, передней брюшной стенки, в область плеча, дельтовидную или ягодичную область. Места инъекций следует регулярно менять даже при введении в одну и ту же область для уменьшения риска развития липодистрофии. Как и при применении других препаратов инсулина, длительность действия зависит от дозы, места введения, интенсивности кровотока, температуры и уровня физической активности.

Особые группы пациентов:

Как и при применении других препаратов инсулина, у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу инсулина детемир индивидуально.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения Левемир ФлексПен у подростков и детей старше 2 лет подтверждена в ходе клинических исследований длительностью до 12 месяцев.

Перевод с других препаратов инсулина:

Перевод с препаратов инсулина средней продолжительности действия и с пролонгированных препаратов инсулина на препарат Левемир ФлексПен может потребовать коррекции дозы и времени введения.

Как и при применении других препаратов инсулина, рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время перевода и в первые недели назначения нового препарата. Возможно, потребуется коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (доза и время введения короткодействующих препаратов инсулина или доза пероральных гипогликемических препаратов).

Частые (чаще 1/100, но реже 1/10): гипогликемия ("холодный пот", бледность кожных покровов, повышенная утомляемость, нервозность, тремор, тревожность, необычная усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головная боль, тошнота, сердцебиение, при тяжелой - потеря сознания и/или судороги, временное или необратимое нарушение функции головного мозга вплоть до летального исхода); местные реакции (гиперемия, припухлость и зуд в месте инъекции) обычно носят временный характер и исчезают при продолжении лечения.

Редкие (чаще 1/1000, но реже 1/100): липодистрофия в месте инъекции (в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной области); отеки на начальной стадии инсулинотерапии (обычно носят временный характер); аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, зуд кожи, потливость, нарушение функции ЖКТ, ангионевротический отек, затруднение дыхания, сердцебиение, снижение АД); нарушения рефракции на начальной стадии инсулинотерапии (обычно являются временными); диабетическая ретинопатия (длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии, однако, интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии).

Очень редкие (чаще 1/10000, но реже 1/1000): периферическая нейропатия (быстрое улучшение контроля гликемии может приводить к острой болевой нейропатии, которая обычно обратима).

Левемир ФлексПен является растворимым базальным аналогом инсулина, обладающим пролонгированным действием (до 24 часов). В отличие от других препаратов инсулина, базис-болюсная терапия препаратом Левемир ФлексПен не приводит к увеличению массы тела. Лечение лекарственным препаратом Левемир ФлексПен обеспечивает меньшее увеличение массы тела, по сравнению с применением изофан-инсулина и инсулина гларгин.

Меньший по сравнению с изофан-инсулином риск ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить титрацию дозы с целью достижения целевого показателя глюкозы крови в базис-болюсной терапии.

По сравнению с другими инсулинами, в частности, с изофан-инсулином, меньший риск наступления эпизодов легкой ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить подбор дозы с целью достижения целевого показателя глюкозы крови при проведении лечения препаратом Левемир ФлексПен в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами.

Левемир ФлексПен обеспечивает лучший гликемический контроль (на основании измерения концентрации глюкозы плазмы натощак) по сравнению с применением изофан-инсулина. Перед длительной поездкой, связанной со сменой часовых поясов, пациент должен проконсультироваться со своим лечащим врачом, поскольку смена часового пояса означает, что пациент должен принимать пищу и вводить инсулин в другое время. Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете 1 типа, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеотделение, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете 1 типа без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может привести к смерти. Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине, при пропуске приема пищи или незапланированной интенсивной физической нагрузке. После компенсации углеводного обмена, например, при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине. Коррекция дозы препарата может также потребоваться при наличии у пациента сопутствующих заболеваний почек, печени или нарушений функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы.

Перевод больного с других препаратов инсулина

Перевод больного на новый тип или препарат инсулина другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (человеческий, аналог человеческого инсулина) и/или метода его производства может потребоваться коррекция дозы. Пациенты, переходящие на лечение препаратом Левемир ФлексПен с другого типа инсулина, могут нуждаться в изменении дозы по сравнению с дозами ранее применявшихся препаратов инсулина. Коррекция дозы может быть осуществлена при введении первой дозы или в течение первых нескольких недель или месяцев лечения.

Реакции в месте введения

Как и при лечении другими препаратами инсулина, могут развиваться реакции в месте введения, что проявляется болью, покраснением, крапивницей, воспалением, гематомами, припухлостью и зудом. Регулярная смена места инъекции в одной и той же анатомической области может уменьшить симптомы, либо предотвратить развитие реакции. Реакции обычно исчезают в течение от нескольких дней до нескольких недель. В редких случаях реакции в месте введения требуют прекращения лечения.

Одновременное применение препаратов группы тиазолидиндиона и препаратов инсулина

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и препаратами инсулина. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинские обследования пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

- Беременность

При применении препарата Левемир ФлексПен во время беременности необходимо учитывать, насколько преимущества его применения перевешивают возможный риск.

Одно из рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа, в ходе которого изучались эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратом Левемир ФлексПен с инсулином аспарт (152 беременных), по сравнению с терапией изофан-инсулином в сочетании с инсулином аспарт (158 беременных), не выявило различий в общем профиле безопасности во время беременности, в исходах беременности или здоровье плода и новорожденного (см. раздел "Фармакологические свойства").

Дополнительные данные по эффективности и безопасности лечения препаратом Левемир ФлексПен, полученные приблизительно от 300 беременных женщин в период постмаркетингового применения, свидетельствуют об отсутствии нежелательных побочных эффектов инсулина детемир, приводящих к возникновению врождённых пороков развития и мальформативной или фето/неонатальной токсичности.

Исследования репродуктивной функции у животных не выявили токсического действия препарата на репродуктивную систему (см. раздел "Фармакологические свойства").

В целом, необходимо тщательное наблюдение беременных женщин с сахарным диабетом в течение всего срока беременности, а также при планировании беременности. Потребность в инсулине в I триместре беременности обычно уменьшается, затем во II и III триместрах возрастает. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

- Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли инсулин детемир с грудным молоком. Предполагается, что инсулин детемир не влияет на метаболические реакции в организме новорожденных/ младенцев в период грудного вскармливания, поскольку он относится к группе пептидов, которые легко расщепляются в пищеварительном тракте на аминокислоты и усваиваются организмом.

У женщин в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться из-за гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством или выполнения подобных работ.

Симптомы: гипогликемия.

Лечение: легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу, сахар или богатые углеводами продукты питания. При тяжелой - 0.5-1 мг глюкагона в/м или п/к или в/в раствор декстрозы. Если через 10-15 мин после введения глюкагона пациент не приходит в сознание - в/в раствор декстрозы. После восстановления сознания рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.

Пероральные гипогликемические ЛС, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты Li+, этанолсодержащие ЛС усиливают гипогликемическое действие.

Пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин снижают гипогликемическое действие.

Резерпин и салицилаты снижают или усиливают действие препарата.

Октреотид и ланреотид повышают или снижают потребность в инсулине.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии.

Этанол может усиливать и пролонгировать гипогликемический эффект инсулина.

Фармацевтически несовместим с растворами ЛС, содержащими тиол или сульфит (разрушение инсулина детемир)

Препарат не следует добавлять в инфузионные растворы.

Механизм действия

Препарат Левемир ФлексПен производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия. Профиль действия препарата Левемир ФлексПен значительно менее вариабелен по сравнению с изофан-инсулином и инсулином гларгин.

Пролонгированное действие препарата Левемир ФлексПен обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирнокислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с изофан-инсулином к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир ФлексПен по сравнению с изофан-инсулином. Для доз 0,2 - 0,4 ЕД/кг 50% максимальный эффект препарата наступает в интервале от 3-4 часов до 14 часов после введения. Продолжительность действия составляет до 24 часов в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного и двукратного ежедневного введения. При двукратном введении равновесная концентрация препарата достигается после введения 2-3 доз препарата. После подкожного введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект). В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели вариабельности концентрации глюкозы плазмы натощак день ото дня при лечении пациентов препаратом Левемир

ФлексПен в отличие от изо фан-инсулина. В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными

гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю

гликозилированного гемоглобина - HbAic) на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен, был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином и инсулином гларгин с низким приростом массы тела (см. таблицу 1).

Таблица 1. Изменение массы тела при инсулинотерапии

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Длительность¦Инсулин ¦Инсулин ¦Изофан ¦Инсулин ¦

(pre)¦исследования¦детемир ¦детемир ¦инсулин ¦гларгин ¦

(pre)¦ ¦однократно ¦двукратно ¦ ¦ ¦

(pre)+------------+--------------+--------------+-------------+----------¦

(pre)¦20 недель ¦+ 0.7 кг ¦ ¦+ 1.6 кг ¦ ¦

(pre)+------------+--------------+--------------+-------------+----------¦

(pre)¦26 недель ¦ ¦+ 1.2 кг ¦+ 2.8 кг ¦ ¦

(pre)+------------+--------------+--------------+-------------+----------¦

(pre)¦52 недели ¦+ 2,3 кг ¦+ 3,7 кг ¦ ¦+ 4,0 кг ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

В исследованиях применение комбинированной терапии препарата Левемир ФлексПен и пероральных гипогликемических препаратов привело к снижению риска развития легкой ночной гипогликемии на 61-65% в отличие от изо фан-инсулина. Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших целевых показателей гликемии на фоне терапии пероральными гипогликемическими препаратами. Исследование началось с 12-недельного подготовительного периода, во время которого пациенты получали комбинированную терапию лираглутидом в сочетании с метформином, и на фоне которой 61% пациентов достигли показателя HbA1с < 7%. 39% пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне проведённой комбинированной терапии лираглутидом с метформином, были рандомизированы в две терапевтические группы для получения дальнейшего лечения. Пациентам одной из терапевтических групп, дополнительно к терапии лираглутидом с метформином, был назначен препарат Левемир ФлексПен в ежедневной однократной дозе; пациенты другой продолжали получать лираглутид в комбинации с метформином в течение последующих 52 недель. На протяжении этого периода терапевтическая группа, получавшая дополнительно к терапии лираглутидом с метформином ежедневную однократную инъекцию препарата Левемир ФлексПен, продемонстрировала дальнейшее снижение показателя HbAic с исходных 7,6% до уровня 7,1% в конце 52-недельного периода, при отсутствии эпизодов тяжёлой гипогликемии. При добавлении дозы препарата Левемир ФлексПен к терапии лираглутидом сохранялось преимущество последнего в отношении статистически значимого уменьшения массы тела у пациентов, см. Таблицу 2.

Таблица 2 Данные клинических исследований - терапия препаратом Левемир, назначенная дополнительно к комбинированной схеме лечения лираглутидом с метформином

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ ¦Недели ¦Пациенты, ¦Пациенты, ¦Коэффициент ¦

(pre)¦ ¦лечения ¦рандомизиро- ¦рандомизиро- ¦достоверности¦

(pre)¦ ¦ ¦ван-ные для ¦ван-ные для ¦изменений ¦

(pre)¦ ¦ ¦получения ¦получения ¦P-value ¦

(pre)¦ ¦ ¦терапии ¦терапии ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦препаратом ¦лираглутид + ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ЛевемирR ¦метформин ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ФлексПенR в ¦N=149 ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦дополнение к ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦терапии ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦лираглутид + ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦метформин ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦N=160 ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Среднее ¦0-26 ¦-0,51 ¦+0,02 ¦<0,0001 ¦

(pre)¦изменение +------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦значения ¦0-52 ¦-0,50 ¦0.01 ¦<0.0001 ¦

(pre)¦показателя ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦HbA1c по ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦сравнению с ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦исходной ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦точкой ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦испытания (%)¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Соотношение ¦0-26 ¦43,1 ¦16,8 ¦0,0001 ¦

(pre)¦пациентов, +------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦достигших ¦0-52 ¦51,9 ¦21,5 ¦<0,0001 ¦

(pre)¦целевого ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦значения ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦показателя ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦НЬА1с <7% (%)¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Изменение ¦0-26 ¦- 0,16 ¦- 0,95 ¦0,0283 ¦

(pre)¦массы тела +------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦пациентов по ¦0-52 ¦- 0,05 ¦- 1,02 ¦0,0416 ¦

(pre)¦сравнению ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦показателями ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦в исходной ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦точке ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦испытания ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦(кг) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Эпизоды ¦0-26 ¦0,86 ¦0,029 ¦0,0037 ¦

(pre)¦лёгкой +------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦гипогликемии ¦0-52 ¦0,228 ¦0,034 ¦0,0011 ¦

(pre)¦(на ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦количество ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦пациенто-лет ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦экспозиции ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦исследуемого ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦препарата) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

В долгосрочных исследованиях (> 6 месяцев) с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир ФлексПен по сравнению с изофан-инсулином, назначаемым в базис/болюсной терапии. Гликемический контроль (HbA1с) на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, но с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне применения препарата Левемир ФлексПен.

Результаты клинических исследований по оценке базис-болюсного режима инсулинотерапии, свидетельствуют о сопоставимой частоте развития

гипогликемии в целом на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен и изофан-инсулином. Анализ развития ночных гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа продемонстрировал значительно более низкую частоту развития лёгких ночных гипогликемии на фоне применения препарата Левемир ФлексПен (когда пациент самостоятельно может устранить состояние гипогликемии, и когда гипогликемия подтверждена результатом измерения концентрации глюкозы в капиллярной крови менее 2,8 ммоль/л или результатом измерения концентрации глюкозы в плазме крови менее 3,1 ммоль/л), по сравнению с таковой при применении изофан-инсулина; при этом между двумя исследуемыми препаратами не выявлено различий по частоте наступления эпизодов лёгких ночных гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Профиль ночной гликемии является более плоским и ровным у препарата Левемир ФлексПен по сравнению с изофан-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии. При применении препарата Левемир ФлексПен наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.

Беременность

В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, включающего 310 беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа, проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Левемир ФлексПен в базис-болюсном режиме терапии (152 пациентки), по сравнению с изофан-инсулином (158 пациенток), в комбинации с инсулином аспарт, применяемым в качестве прандиального инсулина.

Результаты исследования показали, что у пациенток, получавших препарат Левемир ФлексПен, отмечено схожее, по сравнению с группой, получающей изофан-инсулин, снижение показателя HbA1c на 36 неделе беременности. Группа пациенток, получавших терапию препаратом

Левемир ФлексПен, и группа, получавшая терапию изофан-инсулином, на протяжении всего периода беременности демонстрировали сходство по общему профилю HbA1c.

Целевой уровень HbA1с =/< 6,0% на 24 и 36 неделе беременности был достигнут у 41% пациенток в группе терапии препаратом Левемир ФлексПен и у 32% пациенток в группе терапии изофан-инсулином.

Концентрация глюкозы натощак на сроках беременности 24 и 36 недель был статистически значимо ниже в той группе женщин, которая принимала препарат Левемир ФлексПен, по сравнению с группой, получавшей терапию изофан-инсулином.

В течение всего периода беременности не было выявлено статистически значимых различий между пациентками, получавшими препарат Левемир

ФлексПен и изо фан-инсулин, по частоте развития эпизодов гипогликемии.

Обе группы беременных женщин, получавшие лечение препаратом Левемир ФлексПен и изофан-инсулином, продемонстрировали аналогичные результаты по частоте наступления у них нежелательных явлений в течение всего периода беременности; однако, выявлено, что в количественном отношении частота наступления серьёзных нежелательных явлений у пациенток в течение всего срока беременности (61 (40%) против 49 (31%)), у детей в течение периода внутриутробного развития и после рождения (36 (24%) против 32 (20%)) была выше в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен по сравнению с группой терапии изофан-инсулином.

Количество живорождённых детей от матерей, которые забеременели уже после того, как были рандомизированы в терапевтические группы для получения лечения одним из исследуемых препаратов, составило 50 (83%) в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен и 55 (89%) в группе лечения изофан-инсулином. Количество детей, родившихся с врождёнными пороками развития, составило 4 (5%) в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен и 11 (7%) в группе лечения изофан-инсулином. Из них серьезные врождённые пороки развития отмечены у 3 (4%) детей в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен и 3 (2%) в группе лечения изофан-инсулином.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Левемир ФлексПен у детей была изучена в ходе двух контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 месяцев с участием подростков и детей в возрасте старше двух лет, страдающих сахарным диабетом 1 типа (всего 694 пациента); одно из этих исследований включало в общей сложности 82 ребёнка с сахарным диабетом 1 типа в возрастной категории от двух до пяти лет. Результаты этих исследований продемонстрировали, что гликемический контроль (HbA1с) на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, при их назначении в базис-болюсной терапии. Кроме того, отмечен более низкий риск развития ночной гипогликемии (на основании значений концентрации глюкозы в плазме, измеренных пациентами самостоятельно) и отсутствие прироста массы тела (стандартное отклонение для массы тела, скорректированной в соответствии с полом и возрастом пациента) на фоне лечения препаратом Левемир ФлексПен, по сравнению с изофан-инсулином. Одно из клинических исследований было продлено еще на 12 месяцев (в общей сложности получены клинические данные за 24 месяца) с целью получения более полной базы данных для проведения оценки образования у пациентов антител на фоне долговременного лечения препаратом Левемир ФлексПен.

Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что в течение первого года лечения на фоне приёма препарата Левемир ФлексПен произошло увеличение титра антител к инсулину детемир; однако к концу второго года лечения титр антител к препарату Левемир ФлексПен снизился у пациентов до показателя, незначительно превышающего исходный на момент начала терапии препаратом Левемир ФлексПен. Таким образом, доказано, что образование антител у больных сахарным диабетом на фоне лечения препаратом Левемир ФлексПен не оказывает отрицательного влияния на гликемический контроль и дозу инсулина детемир.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-8 часов после введения. При двукратном ежедневном режиме введения равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются после 2-3 введений.

Внутрииндивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир ФлексПен по сравнению с другими препаратами базального инсулина. Клинически значимых межполовых различий в фармакокинетике препарата Левемир ФлексПен выявлено не было.

Распределение

Средний объем распределения препарата Левемир ФлексПен (приблизительно 0,1 л/кг) указывает на то, что большая часть инсулина детемир циркулирует в крови.

Метаболизм

Инактивация препарата Левемир ФлексПен сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными. Результаты исследований связывания белков in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимых взаимодействий между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками.

Выведение

Терминальный период полувыведения после подкожной инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5-7 часов в зависимости от дозы.

Линейность

При подкожном введении концентрации в плазме крови были пропорциональны введенной дозе (максимальная концентрация, степень всасывания). Не выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между лираглутидом и препаратом Левемир ФлексПен, в равновесном состоянии, при одновременном введении пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарата Левемир ФлексПен в однократной дозе 0,5 Ед /кг и лираглутида 1,8 мг.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства препарата Левемир ФлексПен были исследованы у детей (6-12 лет) и подростков (13-17 лет) и сравнены с фармакокинетическими свойствами у взрослых с сахарным диабетом 1 типа. Различий не выявлено. Клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир ФлексПен между пожилыми и молодыми пациентами, или между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами, не выявлено.

Данные доклинических исследований безопасности

Исследования in vitro, в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека.

2 года. Не использовать после срока, указанного на этикетке картриджа и упаковке.

Неиспользуемую шприц-ручку с препаратом Левемир ФлексПен хранить в холодильнике при температуре от 2град.С до 8град.С (но не слишком близко к морозильной камере). Не замораживать. Для защиты от света хранить шприц-ручку с надетым колпачком, когда Левемир ФлексПен не используется.

Используемую шприц-ручку с препаратом Левемир ФлексПен нельзя хранить в холодильнике. Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом Левемир ФлексПен следует хранить при температуре не выше 30град.С в течение срока до 6-ти недель. Хранить в недоступном для детей месте.