Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто больше или равно 10%; часто больше или равно 1 % и < 10%; нечасто больше или равно 0,1 % и <1 %; редко больше или равно 0,01 % и <0,1 %; очень редко <0,01 %; частота неизвестна - определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Условные обозначения:
(1)НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК;
(2)НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;
(3)НЭ, которые наблюдались при применении АСК.
Геморрагические нежелательные явления (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из желудочно-кишечного тракта, забрюшинные кровоизлияния и др.)
Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.
- Часто: большие кровотечения(1) [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была "нечасто")](1); малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была "очень часто"), кровотечения в месте пункции сосудов(1),(2); кровоподтеки(2); гематомы(2).
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг - 2,6 %; 100-200 мг - 3,5 %, > 200 мг - 4,9 %), так же, как и их частота при применении одной АСК (< 100 мг - 2,0 %, 100-200 мг - 2,3 %, > 200 мг - 4,0 %).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4 % - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3 % - при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6 % (клопидогрел + АСК) и 6,3 % (одна АСК).
-Нечасто: кровотечения с летальным исходом(1); угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была "часто")(1),(2); кровотечения, требующие хирургического вмешательства(1); внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была "часто")(1); кровотечения, требующие введения инотропных препаратов](1); тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные(2)).
-Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения(1), забрюшинные кровоизлияния(1).
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьезные случаи кровотечений , главным образом, кровоизлияний в ткани кожи , в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)(2), в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза) , кровотечения из дыхательных путей(2), кровохарканье(2), носовые кровотечения(2), гематурия(2), кровотечения из операционной раны(2); внутричерепные кровоизлияния(3), включая случаи со смертельным исходом(3), особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)(2).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
-Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови(1), тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови меньше или равно 80 х 109/л, но > 30 х 109/л(1); лейкопения(1); уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови(1), эозинофилия(1), удлинение времени кровотечения(1).
-Редко: нейтропения(1), включая тяжелую нейтропению (< 0,45 x 109/л)(1) Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления.
-Очень редко: апластическая анемия(1), тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 30 х 10(9)/л(1).
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): тромбоцитопения(3), гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы(3), агранулоцитоз(2),(3); апластическая анемия ` /панцитопения(2),(3), бицитопения(1), нарушения костномозгового кроветворения(3) нейтропения(3), лейкопения(3), гранулоцитопения(3), анемия(1), приобретенная гемофилия А(2), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)(2).
Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы
-Нечасто: головная боль(1), головокружение(1) и парестезии(1).
-Редко: вертиго(1).
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений(2).
Нарушения со стороны пищеварительной системы
-Часто: желудочно-кишечные кровотечения(1), диспепсия(1), абдоминальные боли(1), диарея(1).
-Нечасто: тошнота(1), гастрит(1), метеоризм(1), запор(1), рвота(1), язва желудка(1) и язва двенадцатиперстной кишки(1).
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): колит(2),(3) (включая язвенный или лимфоцитарный колит) (2), панкреатит , стоматит(2) эзофагит(3), ульцерация/перфорация пищевода(3), эрозивный гастрит(3), эрозивный дуоденит(3), язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки(3), симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия(3) (см. раздел "Особые указания"), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)(3) и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка) (3), перфорация кишечника(3) (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту(3).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гепатит (неинфекционной природы)(2), острая печеночная недостаточность(2), повышение активности "печеночных" ферментов(3), поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное(3), хронический гепатит(3).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
-Нечасто: кожная сыпь(1), зуд(1).
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): макулезно- папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь(2), крапивница(2), зуд(2), ангионевротический отек(2), буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)(2), острый генерализованный экзантематозный пустулез(2), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)(2), экзема(2), плоский лишай(2), -фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)(3).
Нарушения со стороны иммунной системы
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции(2), сывороточная болезнь(2), перекрёстные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как
тиклопидин, празугрел)(2) (см. раздел "Особые указания"), анафилактический шок(3), усиление симптомов пищевой аллергии(3).
Нарушения психики
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания(2), галлюцинации(2).
Нарушения со стороны сосудов
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): васкулит(2),(3), включая пурпуру Шенлейн-Геноха(3), снижение артериального давления(2).
Нарушения со стороны сердца
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту(3).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): бронхоспазм(2), интерстициальный пневмонит(2), эозинофильная пневмония(2), некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности(3).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): артралгия(2), артрит(2), миалгия(2).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия, включая гломерулонефрит(3), почечная недостаточность(3), острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)(3).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гинекомастия(2).
Общие расстройства
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка(2).
Лабораторные и инструментальные данные
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени(2), увеличение концентрации креатинина в крови(2).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гипогликемия(3), подагра(3).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
-Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): потеря слуха(3), шум в ушах(3).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
-Отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах.