Саксаглиптин
В Таблице 1 представлены нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у >5% больных, получавших саксаглиптин 5 мг.
Таблица 1. Нежелательные явления
(pre)+-------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ ¦Количество (%) больных ¦
(pre)¦ +-----------------------------------¦
(pre)¦ ¦Саксаглиптин 5 мг ¦Плацебо ¦
(pre)¦ ¦N=882 ¦N=799 ¦
(pre)+-------------------------------+------------------+----------------¦
(pre)¦Инфекции верхних дыхательных¦68 (7,7) ¦61 (7,6) ¦
(pre)¦путей ¦ ¦ ¦
(pre)+-------------------------------+------------------+----------------¦
(pre)¦Инфекции мочевыводящих путей ¦60 (6,8) ¦49 (6,1) ¦
(pre)+-------------------------------+------------------+----------------¦
(pre)¦Головная боль ¦57 (6,5) ¦47 (5,9) ¦
(pre)+-------------------------------------------------------------------+
5 плацебо-контролируемых исследований включают два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением метформина, тиазолидиндиона или глибенкламида. В таблице представлены данные 24-недельного исследования вне зависимости от применения дополнительного гипогликемического препарата.
У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой > 5%, и развивавшемся чаще, чем в группе плацебо.
Нежелательные явления, отмеченные у > 2% больных, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и развивавшиеся на > 1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% по сравнению с 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% по сравнению с 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2% и 2,3% по сравнению с 1,3%).
Частота развития переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет, соответственно, при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательного влияния саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина не известна.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), ранее не получавших терапии
-Саксаглиптин
В Таблице 2 представлены нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у >5% больных, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина у пациентов, ранее не получавших терапии.
Таблица 2. Нежелательные явления
(pre)+----------------------------------------------------------------+
(pre)¦ ¦ Количество (%) больных ¦
(pre)¦ +------------------------------------------------¦
(pre)¦ ¦ Саксаглиптин 5 мг + ¦ Метформин* ¦
(pre)¦ ¦ метформин* ¦ N=328 ¦
(pre)¦ ¦ N=320 ¦ ¦
(pre)+---------------+-------------------------+----------------------¦
(pre)¦Головная боль ¦24 (7,5) ¦17(5,2) ¦
(pre)+---------------+-------------------------+----------------------¦
(pre)¦Назофарингит ¦22 (6,9) ¦13 (4,0) ¦
(pre)+----------------------------------------------------------------+
* Начальную дозу метформина 500 мг/сутки повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сутки.
У пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина и метформина, в виде дополнительного препарата или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которая развилась у > 5% больных в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо, соответственно, в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9% и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия
-Саксаглиптин
Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4%, 5,6% и 4,1%, соответственно, и 7,8%, 5,8% и 5%, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
Реакции гиперчувствительности
-Саксаглиптин
В ходе анализа пяти объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица) отмечены у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни больных. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций
-Саксаглиптин
У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
Монотерапия
-Метформин
В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5% больных, получавших метформин модифицированного высвобождения, и развившимися чаще, чем в плацебо группе, были диарея и тошнота/ рвота.
Постмаркетинговое применение
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Лабораторные исследования
Абсолютное число лимфоцитов
-Саксаглиптин
При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных, плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 мг и 10 мг, соответственно, по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапий саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов, у которых число лимфоцитов было < 750 клеток/мкл, составила 0,5%, 1,5%, 1,4%, и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5 мг, в дозе 5 мг, в дозе 10 мг и плацебо, соответственно. У большинства больных при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.
Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например, вирус иммунодефицита человека).
Тромбоциты
-Саксаглиптин
Саксаглиптин не оказывал клинически значимого или последовательного влияния на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.
Концентрация витамина В12
В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12.