ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ (ДАННЫЕ IN VITRO)
Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 или 2E1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих лекарственные средства, и лекарственных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.
Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.
ДЕЙСТВИЕ ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА КАНАГЛИФЛОЗИН
Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.
Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики
Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в том числе UGT1A9, UGT2B4, P-gp, и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, ритонавира) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА1с у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг один раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.
Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансферов (UGT) и лекарственные переносчики
Пробенецид: Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.
Циклоспорин: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором Р-гликопротеина (P-gp), CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в том числе MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных "приливов" при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp.
Таблица 1: Влияние совместного применения препаратов на экспозицию канаглифлозина
(pre)+-------------------------------------------------------------------+
(pre)¦ Сопутствующие ¦ Доза ¦ Доза ¦Отношение средних¦
(pre)¦ препараты ¦ сопутствующих ¦канаглифлозина1¦ геометрических ¦
(pre)¦ ¦ препаратов1 ¦ ¦ (отношение ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ показателей при ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ назначении ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ сопутствующего ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦лечения/без него)¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ Отсутствие ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ эффекта = 1,0 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ +-----------------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ AUC2 ¦Сmах (90%¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ (90% ¦ ДИ) ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ДИ) ¦ ¦
(pre)+-------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦В следующих случаях не требуется корректировки дозы канаглифлозина:¦
(pre)+-------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Циклоспорин ¦ 400 мг ¦300 мг один раз¦ 1,23 ¦ 1,01 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ в день в ¦(1.19-1¦(0,91-1,1¦
(pre)¦ ¦ ¦течение 8 дней ¦ .27) ¦ 1) ¦
(pre)+---------------+-----------------+---------------+-------+---------¦
(pre)¦Этинилэстрадиол¦ 0,03 мг ¦200 мг один раз¦ 0,91 ¦ 0,92 ¦
(pre)¦и ¦этинилэстрадиола ¦ в день в ¦(0,88-0¦(0,84-0,9¦
(pre)¦левоноргестрел ¦ и 0,15 мг ¦течение 6 дней ¦ ,94) ¦ 9) ¦
(pre)¦ ¦ левоноргестрела ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+---------------+-----------------+---------------+-------+---------¦
(pre)¦Гидрохлоротиа- ¦25 мг один раз в ¦300 мг один раз¦ 1,12 ¦ 1,15 ¦
(pre)¦зид ¦день в течение 35¦ в день в ¦(1,08-1¦(1,06-1,2¦
(pre)¦ ¦ дней ¦течение 7 дней ¦ ,17) ¦ 5) ¦
(pre)+---------------+-----------------+---------------+-------+---------¦
(pre)¦Метформин ¦ 2000 мг ¦300 мг один раз¦ 1,10 ¦ 1,05 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ в день в ¦(1,05-1¦(0,96-1,1¦
(pre)¦ ¦ ¦течение 8 дней ¦ ,15) ¦ 6) ¦
(pre)+---------------+-----------------+---------------+-------+---------¦
(pre)¦Пробенецид ¦500 мг два раза в¦300 мг один раз¦ 1,21 ¦ 1,13 ¦
(pre)¦ ¦день в течение 3 ¦ в день в ¦(1,16-1¦(1,00-1,2¦
(pre)¦ ¦ дней ¦течение 17 дней¦ ,25) ¦ 8) ¦
(pre)+---------------+-----------------+---------------+-------+---------¦
(pre)¦Рифампицин ¦600 мг один раз в¦ 300 мг ¦ 0,49 ¦ 0,72 ¦
(pre)¦ ¦день в течение 8 ¦ ¦(0,44-0¦(0,61-0,8¦
(pre)¦ ¦ дней ¦ ¦ ,54) ¦ 4) ¦
(pre)+-------------------------------------------------------------------+
1. Единичные дозы, если не указано иное
2. AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз
ВОЗДЕЙСТВИЕ КАНАГЛИФЛОЗИНА НА ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов [этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела], глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).
Дигоксин: канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.
Таблица 2: Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов
(pre)+-----------------------------------------------------------------------+
(pre)¦Сопутст-¦ Доза ¦ Доза ¦Отношение средних геометрических¦
(pre)¦ вующие ¦ сопутствующих ¦канаглифло- ¦ (отношение показателей при ¦
(pre)¦препара-¦ препаратов1 ¦ зина1 ¦ назначении сопутствующего ¦
(pre)¦ ты ¦ ¦ ¦ лечения/без него) ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ Отсутствие эффекта = 1,0 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ +--------------------------------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ AUC2 ¦ Сmax ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦(90% ДИ) ¦(90% ДИ) ¦
(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦В следующих случаях не требуется корректировки доз сопутствующих¦
(pre)¦препаратов ¦
(pre)+-----------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Дигоксин¦0,5 мг один раз ¦300 мг один¦дигоксин ¦ 1,20 ¦ 1,36 ¦
(pre)¦ ¦ в первый день, ¦раз в день в¦ ¦(1,12-1,2¦(1,21-1,5¦
(pre)¦ ¦ затем 0,25 мг ¦течение 7¦ ¦ 8) ¦ 3) ¦
(pre)¦ ¦один раз в день ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦ ¦в течение 6 дней¦ ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Этинилэ-¦ 0,03 мг ¦200 мг один¦этинилэстра-¦ 1,07 ¦ 1,22 ¦
(pre)¦страдиол¦этинилэстрадиола¦раз в день в¦диол ¦(0,99-1,1¦(1,10-1,3¦
(pre)¦и ¦ и 0,15 мг ¦течение 6¦ ¦ 5) ¦ 5) ¦
(pre)¦левонор-¦левоноргестрела ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦гестрел +----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦левоноргест-¦ 1,06 ¦ 1,22 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦рел ¦(1,00-1,1¦(1,11-1,3¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 3) ¦ 5) ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Глибенк-¦ 1,25 мг ¦200 мг один¦глибенкламид¦ 1,02 ¦ 0,93 ¦
(pre)¦ламид ¦ ¦раз в день в¦ ¦(0,98-1,0¦(0,85-1,0¦
(pre)¦ ¦ ¦течение 6¦ ¦ 7) ¦ 1) ¦
(pre)¦ ¦ ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)¦ +----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦3-цисгидрок-¦ 1,01 ¦ 0,99 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦сиглибенкла-¦(0,96-1,0¦(0,91-1,0¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦мид ¦ 7) ¦ 8) ¦
(pre)¦ +----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦3-трансгид- ¦ 1,03 ¦ 0,96 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦роксиглибен-¦(0,97-1,0¦(0,88-1,0¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦кламид ¦ 9) ¦ 4) ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Гидрох- ¦25 мг один раз в¦300 мг один¦гидрохлоро- ¦ 0,99 ¦ 0,94 ¦
(pre)¦лоротиа-¦ день в течение ¦раз в день в¦тиазид ¦(0,95-1,0¦(0,87-1,0¦
(pre)¦зид ¦ 35 дней ¦течение 7¦ ¦ 4) ¦ 1) ¦
(pre)¦ ¦ ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Метфор- ¦ 2000 мг ¦300 мг один¦метформин ¦ 1,20 ¦ 1,06 ¦
(pre)¦мин ¦ ¦раз в день в¦ ¦(1,08-1,3¦(0,93-1,2¦
(pre)¦ ¦ ¦течение 8¦ ¦ 4) ¦ 0) ¦
(pre)¦ ¦ ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Парацета¦ 1000 мг ¦300 мг два¦парацетамол ¦ 1,063 ¦ 1,00 ¦
(pre)¦мол ¦ ¦раза в день¦ ¦(0,98-1,1¦(0,92-1,0¦
(pre)¦ ¦ ¦в течение 25¦ ¦ 4) ¦ 9) ¦
(pre)¦ ¦ ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Симвас- ¦ 40 мг ¦300 мг один¦симвастатин ¦ 1,12 ¦ 1,09 ¦
(pre)¦татин ¦ ¦раз в день в¦ ¦(0,94-1,3¦(0,91-1,3¦
(pre)¦ ¦ ¦течение 7¦ ¦ 3) ¦ 1) ¦
(pre)¦ ¦ ¦дней ¦ ¦ ¦ ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦симвастати- ¦ 1,18 ¦ 1,26 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦новая ¦(1,03-1,3¦(1,10-1,4¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦кислота ¦ 5) ¦ 5) ¦
(pre)+--------+----------------+------------+------------+---------+---------¦
(pre)¦Варфарин¦ 30 мг ¦300 мг один¦(R)-варфарин¦ 1,01 ¦ 1,03 ¦
(pre)¦ ¦ ¦раз в день в¦ ¦(0,96-1,0¦(0.94-1,1¦
(pre)¦ ¦ ¦течение 12¦ ¦ 6) ¦ 3) ¦
(pre)¦ ¦ ¦дней +------------+---------+---------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦(S)-варфарин¦ 1,06 ¦ 1,01 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦(1,00-1,1¦(0,90-1,1¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 2) ¦ 3) ¦
(pre)¦ ¦ ¦ +------------+---------+---------¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦MHO ¦ 1,00 ¦ 1,05 ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦(0,98-1,0¦(0,99-1,1¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ 3) ¦ 2) ¦
(pre)+-----------------------------------------------------------------------+
1. Единичные дозы, если не указано иное
2. AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24h -для препаратов, назначаемых в виде множественных доз
3. AUC0-12h