Илсира

ИЛСИРА

Левилимаб (Levilimab)

иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина

Прозрачный, желто-коричневого цвета раствор. Возможно наличие легкой опалесценции.

L04AC. Ингибиторы интерлейкина

-------------------------T-------------------T---------------------¬
¦      Ингредиент:       ¦     В 1,0 мл      ¦  В предварительно   ¦
¦                        ¦                   ¦ наполненном шприце  ¦
¦                        ¦                   ¦       0.9 мл        ¦
+------------------------+-------------------+---------------------+
¦Действующее вещество:                                             ¦
+------------------------T-------------------T---------------------+
¦Левилимаб               ¦     180.0 мг      ¦      162.0 мг       ¦
+------------------------+-------------------+---------------------+
¦Вспомогательные вещества:                                         ¦
+------------------------T-------------------T---------------------+
¦11атрия ацетата         ¦     0,436 мг      ¦      0.392 мг       ¦
¦тригидрат               ¦                   ¦                     ¦
+------------------------+-------------------+---------------------+
¦Глицин                  ¦      7.5 мг       ¦       6.8 мг        ¦
+------------------------+-------------------+---------------------+
¦Маннитол                ¦      23.0 мг      ¦       20.7 мг       ¦
+------------------------+-------------------+---------------------+
¦Кислота уксусная ледяная¦     до pH 5.0     ¦      до pH 5,0      ¦
+------------------------+-------------------+---------------------+
¦Вода для инъекций       ¦     до 1,0 мл     ¦      до 0.9 мл      ¦
L------------------------+-------------------+----------------------

                                

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

* Гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата

* Клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез

* Сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19

* Вирусный гепатит В

* Нейтропения менее 0,5*10-9/л

* Тромбоцитопения менее 50*10-9/л

* Повышение активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз

* Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью)

* Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ менее 30 мл/мин)

* Детский и подростковый возраст до 18 лет

* Беременность, грудное вскармливание

* Комбинированное применение с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНО-альфа

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

* с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них;

* с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;

* в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;

* после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;

* с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В но кл асе и ф и каци и Ч ай лд-Пью);

* с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин);

* с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов желудочно- кишечного тракта (ЖКТ). в том числе в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ;

* с демиелинизирующими заболеваниями;

* у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Применение при беременности

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат ИЛСИРА противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Применение при гтдном вскаомливанци

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат ИЛСИРА противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Влияние ни фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Для подкожного введения.

Препарат ИЛСИРА предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат ИЛСИРА вводится подкожно с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (COVID-19) рекомендуемая доза препарата ИЛСИРА составляет 324 мг однократно в виде двух подкожных инъекций по 162 мт каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48 96 часов в дозе 324 мг в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата ИЛСИРА составляет 162 мт один раз в неделю.

При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1. 2 и 3.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности "печеночных" ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT).

------------------T------------------------------------------------¬
¦    Значение     ¦                                                ¦
¦ показателя АЛТ  ¦                  Рекомендации                  ¦
¦     или ACT     ¦                                                ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦Превышение ВГН* в¦При  необходимости   провести     коррекцию дозы¦
¦1-3 раза         ¦одновременно принимаемых препаратов,  обладающих¦
¦                 ¦гепатотоксическим       эффектом       (базисных¦
¦                 ¦противовоспалительных                препаратов,¦
¦                 ¦антибактериальных  средств,   иммуномодулирующих¦
¦                 ¦препаратов).                                    ¦
¦                 ¦При устойчивом повышении активности  трансаминаз¦
¦                 ¦в  данном  диапазоне  снизить  частоту  инъекций¦
¦                 ¦препарата ИЛСИРА  до  1  раза  в  2   недели или¦
¦                 ¦прервать   терапию    препаратом       ИЛСИРА до¦
¦                 ¦нормализации показателей аланинамино трансферазы¦
¦                 ¦(АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).         ¦
¦                 ¦Возобновить терапию препаратом в дозе 162  мг  с¦
¦                 ¦частотой введения 1 раз в 2 педели или 1  раз  в¦
¦                 ¦неделю    в    соответствии    с     клинической¦
¦                 ¦необходимостью.                                 ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦Превышение ВГП  в¦Следует отменить лечение  препаратом  ИЛСИРА  до¦
¦3- 5 раз         ¦снижения уровня показателя менее чем  в  3  раза¦
¦                 ¦превышающего ВГН. Далее следовать  вышеуказанным¦
¦                 ¦рекомендациям для превышения ВГП в 1-3 раза.    ¦
¦                 ¦При сохранении уровня показателя более чем  в  3¦
¦                 ¦раза   превышающего   В1Т1.   отменить   терапию¦
¦                 ¦препаратом ИЛСИРА.                              ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦Превышение  более¦Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА.   ¦
¦чем в 5 раз      ¦                                                ¦
L-----------------+-------------------------------------------------
* Верхняя граница нормы.
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)
------------------T------------------------------------------------¬
¦    Значение     ¦                  Рекомендации                  ¦
¦показателя (число¦                                                ¦
¦клеток х 10-9/л) ¦                                                ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦     АЧН> 1      ¦Дозу препарата ИЛСИРА оставить без изменений.   ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦   АЧН 0.5 - 1   ¦Следует прервать лечение препаратом ИЛСИРА.  При¦
¦                 ¦повышении АЧ11 до 1 х 10-9/ли  выше  рассмотреть¦
¦                 ¦возобновление терапии препаратом в рекомендуемой¦
¦                 ¦дозе    в     соответствии     с     клинической¦
¦                 ¦необходимостью.                                 ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦    АЧН <0.5     ¦Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА.   ¦
L-----------------+-------------------------------------------------
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов
------------------T------------------------------------------------¬
¦    Значение     ¦                  Рекомендации                  ¦
¦показателя (число¦                                                ¦
¦ клеток х 109/л1 ¦                                                ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦     50-100      ¦Следует прервать лечение препаратом ИЛСИРА.  При¦
¦                 ¦увеличении  количества  тромбоцитов  до    100 х¦
¦                 ¦10-9/л и выше рассмотреть возобновление  терапии¦
¦                 ¦препаратом ИЛСИРА  в  дозе  162  мг  с  частотой¦
¦                 ¦введения 1 раз в 2 недели  и  увеличить  частоту¦
¦                 ¦введений до 1 раза в  неделю  в   соответствии с¦
¦                 ¦клинической необходимостью.                     ¦
+-----------------+------------------------------------------------+
¦       <50       ¦Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА.   ¦
L-----------------+-------------------------------------------------
Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита
При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата ИЛСИРА должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата ИЛСИРА.
Методы применения и принцип действия: :
УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Подготовка к проведению подкожной инъекции
* Тщательно вымойте руки.
* Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем.
* Нельзя использовать шприц в случае:
- помутнения раствора,
- наличия в препарате посторонних видимых частиц;
- изменения цвета;
- повреждения любых частей шприца:
- истечения срока годности (годен до...), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.
* Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 минут. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
* Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.
На данном этапе не следует снимать колпачок шприца
Техника выполнения подкожной инъекции препарата ИЛСИРА в преднаполненном шприце
1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча.
2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.
3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.
4. Шприц не встряхивать.
5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям;
6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу;
7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. В ведение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1,5 см допустимо введение под углом 90 градусов).
8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.
9. После введения иглы отпустите складку кожи.
10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 секунд.
11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.
12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 секунд, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.
13. После инъекции шприц повторно не использовать.
14. Вторую инъекцию препарата ИЛСИРА для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.
15. При последующих инъекциях следует менять место введения.
Утилизация расходного материала
Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла. Не допускайте хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

                                

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID19) препарат ИЛСИРА показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследования^ были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата ИЛСИРА, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом ИЛСИРА, в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10). нечасто (от >1/1000 до <1/100). редко (от >1/10000 до <1/1000). очень редко (<10000).

------------------------T--------------T----------------------------¬
¦Системно-органный класс¦   Частота    ¦    Наименование реакции    ¦
+-----------------------+--------------+----------------------------+
¦Инфекции и инвазии     ¦   Нечасто    ¦Вирусные            инфекции¦
¦                       ¦              ¦дыхательных           путей,¦
¦                       ¦              ¦пневмония,        обострение¦
¦                       ¦              ¦хронического     тонзиллита,¦
¦                       ¦              ¦латентный        туберкулез,¦
¦                       ¦              ¦туберкулез легких           ¦
+-----------------------+--------------+----------------------------+
¦Нарушения  со   стороны¦    Часто     ¦Нейтропения,     лейкопения,¦
¦крови  и  лимфатической¦              ¦лимфопения                  ¦
¦системы                +--------------+----------------------------+
¦                       ¦   Нечасто    ¦Тромбоцитопения             ¦
+-----------------------+--------------+----------------------------+
¦Общие       нарушения и¦    Часто     ¦Реакции в месте введения*   ¦
¦реакции     в     месте+--------------+----------------------------+
¦введения               ¦   Нечасто    ¦Гиперчувствительность      в¦
¦                       ¦              ¦месте инъекции              ¦
+-----------------------+--------------+----------------------------+
¦Нарушения  со   стороны¦   Нечасто    ¦Токсический гепатит**       ¦
¦печени и желчевыводящих¦              ¦                            ¦
¦путей                  ¦              ¦                            ¦
+-----------------------+--------------+----------------------------+
¦Нарушения  со   стороны¦   Нечасто    ¦Повышение      артериального¦
¦сосудов                ¦              ¦давления,   в   том    числе¦
¦                       ¦              ¦изолированное      повышение¦
¦                       ¦              ¦систолического             и¦
¦                       ¦              ¦диастолического             ¦
¦                       ¦              ¦артериального давления      ¦
+-----------------------+--------------+----------------------------+
¦Лабораторные          и¦ Очень часто  ¦Повышение             уровня¦
¦инструментальные данные¦              ¦аланинаминотрансферазы      ¦
¦                       ¦              ¦(АЛТ),                      ¦
¦                       ¦              ¦аспартатаминотрансферазы    ¦
¦                       ¦              ¦(ACT)                       ¦
¦                       +--------------+----------------------------+
¦                       ¦    Часто     ¦Повышение уровня холестерина¦
¦                       ¦              ¦и    триглицеридов    крови,¦
¦                       ¦              ¦повышение уровня  билирубина¦
¦                       ¦              ¦крови,         положительный¦
¦                       ¦              ¦результат            анализа¦
¦                       ¦              ¦высвобождения    интерферона¦
¦                       ¦              ¦гамма.                      ¦
¦                       +--------------+----------------------------+
¦                       ¦   Нечасто    ¦Положительный      результат¦
¦                       ¦              ¦внутрикожного               ¦
¦                       ¦              ¦диагностического  теста   на¦
¦                       ¦              ¦туберкулез, увеличение веса ¦
L-----------------------+--------------+-----------------------------
* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.
** Данное HP проявлялось повышением ACT и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии
Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение уровня глюкозы крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение уровня аспартатаминотрансферазы.
С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не бьши.

                                

Серьезные инфекции

11аличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ. активный гепати г В. сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба. терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая этиотропная терапия.

Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц. имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат ИЛСИРА. При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба. пациенту следует немедленно обратиться к врачу` для своевременной диагностики и назначения терапии.

Туберкулез

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом ИЛСИРА противопоказана. Перед назначением препарата ИЛСИРА и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом ИЛСИРА.

Лабораторные показатели

Нейтропения

В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в том числе серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом ИЛСИРА пациентов с АЧН <2 х 10-9/л. При снижении АЧН <0,5 х 10-9/л терапию препаратом ИЛСИРА следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом ИЛСИРА при числе тромбоцитов ниже 100 х 10-3/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 х 10-3/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени

В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и др.). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом ИЛСИРА у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена

В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось повышение концентрации "липидов (холестерин общий и(или) триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом. а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

Реакции гиперчувствительности

При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата ИЛСИРА анафилактических реакций и реакций гиперчувствительиости не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение препарата ИЛСИРА следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

11аличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств може т стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом. что. в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований препарата ИЛСИРА; в том числе при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старте 65 лет

Данные об эффективноети и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции ночек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты моложе 18 лет, дети

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом ИЛСИРА так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических г,г исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом ИЛСИРА, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Дем иелин изирующие заболевай ия

С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы (ЦНС), несмотря на то что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

Отсутствуют данные о влиянии препарата ИЛСИРА на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата ИЛСИРА, не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор. пока головокружение не прекратится.

Клинические данные о передозировке препарата ИЛСИРА отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двухкратно с интервалом 48-96 часов новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Левилимаб рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG1. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛбР). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада препятствует активации антигенпрезентирующих клеток. В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов ("синдрома цитокинового шторма", гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться - причиной легального исхода. Массивное высвобождение цитокинов ("цитокиновый шторм") наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В- лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обуславливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск легального исхода при COVID-19. ИЛ-6 - единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРВ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка A SAA. гипсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. Па модели коллаген- индуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛбР, насыщение мИЛбР, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ. отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного подкожного введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

Всасывание/распределение

При однократном подкожном введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 часов, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через -96 |72-168] часов. Дозы препарата, превышающие 2.0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 часа, второй - к 168 часам с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

После однократного подкожного введения препарата в дозе 162 мг максимальная концентрация левилимаба в сыворотке крови (Сmах) составляла 17543 [10975: 28323] нг/мл, а значения показателя площади под кривой концентрация - время, рассчитанной в период 0-168 ч (AUC0-168} 1866231 [1297632-3719014] (нг/мл) ч.

При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация -- время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] (нг/мл)ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213.5: 65810194.5] (нг/мл) ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель максимальной концентрации (Cmax-muit) при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляло 1848 [1512: 2016] часов при еженедельном введении препарата и 1848 [1512: 1848] часов при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный объем распределения составил 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978: 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом максимальной концентрации в 6,5-14.2 раза при еженедельном введении ив 1.9 - 4.2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10.932 [6,446:14.178] для еженедельного введения препарата и 2,593 [1,902: 4,164] для введения 1 раз в 2 недели. Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное подкожное введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Выведение

Общий клиренс (С1) левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составил 35,288+/-11,7 мл/час, а в дозе 2.9 мг/кг показатель С1 - 25,974+/-1,1 мл/час. Период полувыведения (Т1/2) однократной подкожной дозы 2.9 мг/кг составил 133.683 [92,754; 197.197] часов. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостыо (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и 1`1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а С1 - снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью; специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лег отсутствуют.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

При температуре от 2 до 8 град.C в защищенном от света месте. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте.