Фармакодинамика:
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S.
Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).
При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40% больных клиническое улучшение, а у 10-15% больных - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%.
Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.
Фармакокинетика:
TCmax в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1 г/кв.м - 3-15 мин; терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4-5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1.5 ч. Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%). Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: при кратковременной инфузии (менее 70 мин) - 50 л/кв.м, при длительной инфузии (70-285 мин) - 370 л/кв.м (более медленное достижение равновесия в тканевом компартмене).
Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2`-дезокси-2`,2`-дифторуридина. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме (при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает).
T1/2 зависит от продолжительности инфузии, пола и возраста: при кратковременных инфузиях (менее 70 мин) у женщин в возрасте 29 лет - 49 мин, 45 лет - 57 мин, 65 лет - 73 мин, 79 лет - 94 мин; у мужчин в возрасте 29 лет - 42 мин, 45 лет - 48 мин, 65 лет - 61 мин, 79 лет - 79 мин; при длительных инфузиях (70-285 мин) - 245-638 мин в зависимости от пола и возраста. Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются. Системный клиренс колеблется от 0.5 до 1.5 л/мин/кв.м и зависит от возраста и пола. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин.
Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% - с каловыми массами. Возраст и пол оказывают существенное влияние на клиренс препарата: у женщин в возрасте 29 лет он составляет - 1150 мл/ч/кв.м, 45 лет - 950 мл/ч/кв.м, 65 лет - 691.7 мл/ч/кв.м, 79 лет - 511.7 мл/ч/кв.м; у мужчин в возрасте 29 лет - 1536.7 мл/ч/кв.м, 45 лет - 1261.7 мл/ч/кв.м, 65 лет - 918.3 мл/ч/кв.м, 79 лет - 678.3 мл/ч/кв.м.
При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.