Фармакодинамика:
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин -- ксантин -- мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмо- нофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности
Подагра
Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях 3-й фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (исследования APEX, FACT и CONFIRMS).
В каждом из этих исследований 3-й фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в плазме крови была < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была < 6,0 мг/дл на заключительном визите.
Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследований)
В исследовании APEX эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 45 %, получавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 60 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 0 % в группе аллопуринола (100 мг 1 раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести).
В исследовании CONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушением функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65 % пациентов в исследовании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 или 200 мг.
Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследований)
Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови > 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40 % пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты < 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 48 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 66 % пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 9 % в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты > 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), составила 27 %, для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, 49 % для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и 31 % пациентов, получавших 300 или 200 мг аллопуринола 1 раз в сутки.
Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы) Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28 %), аллопуринол в дозе 300 мг (23 %) и в группе плацебо (20 %). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55 % пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20 % пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22 %) и аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70 % пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Расширенные долгосрочные открытые исследования
В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследование APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг 1 раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91 и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 и 120 мг, соответственно). Менее 4 % пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16- 24 мес и 30-36 мес. У 46 и 38 % пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки, соответственно, к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.
Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. 62 % пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80 % при применении каждой из исследованных доз фебуксостата.
Пострегистрационные долгосрочные исследования
В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточность средней степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время до первого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ -- major adverse cardiovascular events), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.
Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием ITT- анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получили, как минимум, 1 дозу препарата, исследуемого с двойным заслепле- нием.
Всего 56,6 % пациентов завершили исследование досрочно и 45 % пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты.
В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 мес, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола.
Первичная конечная точка МАСЕ наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8 % пациентов) и аллопуринолом (10,4 % пациентов).
При анализе отдельных компонентов МАСЕ (вторичные конечные точки), частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3 % пациентов), чем в группе аллопуринола (3,2 % пациентов).
Частота для других событий МАСЕ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6 % по сравнению с 3,8 % пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3% против 2,3 % пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см. раздел "Особые указания").
Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.
Синдром распада опухоли
Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом.
В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки.
Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем.
Среднее значение AUC мочевой кислоты (мг-ч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях.
Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было.
При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелательных реакций составляли 67,6 % против 64,7 % и 6,4 % против 6,4 % в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.
Фармакокинетика:
Кажущийся средний период полувыведения (Т1/2) фебуксостата составляет около 5-8 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10-240 мг каждые 24 ч кумуляции не отмечалось.
В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат в дозе 40-240 мг 1 раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.
Всасывание
После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmах -- 1,0-1,5 ч) и хорошо (не менее 84 % от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация (Сmах) фебуксостата в плазме крови составляет примерно 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, Сmах фебуксостата снижалась, соответственно на 49 и 38 %, a AUC -- на 18 и 16 %. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmах и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем в пропорциональной дозе.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2 % и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91 %.
Метаболизм
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется, главным образом, под воздействием изоферментов У ГТ 1А1, УГТ 1А8 и У ГТ 1А9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.
После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом |4С, приблизительно 49 % дозы выводиться через почки: в неизменном виде -- около 3 %, в виде ацил глюкуронида -- 30 %, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов -- 13 %, в виде других метаболитов -- 3 %.
Приблизительно 45 % дозы фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата -- 12%, ацилглюкуронида -- 1 %, окисленных метаболитов и их конъюгатов -- 25 %, других метаболитов -- 7 %.
ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с почечной недостаточностью
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести Сmах по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз -- от 7,5 мкг-ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг-ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Сmах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)) степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол
При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmах и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmах и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.