Фармакодинамика:
Механизм действия
Амоксициллин представляет собой полусинтетический пенициллин (бета-лактамный антибиотик), который ингибирует один или более ферментов (известные как пенициллинсвязывающие белки - ПСБ), которые играют роль в биосинтезе пептидогликана. Пептидогликан является структурным элементом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, после чего обычно следует лизис и гибель бактериальной клетки.
Амоксициллин разрушается бета-лактамазами, которые могут вырабатываться некоторыми бактериями, что делает их устойчивыми к амоксициллину. Таким образом, спектр активности незащищенного амоксициллина не охватывает микроорганизмы, продуцирующие данные ферменты.
Время, превышающее минимальную подавляющую концентрацию (Т > МПК), считается основным определяющим фактором эффективности амоксициллина.
Механизмы резистентности
Основными механизмами резистентности к амоксициллину являются:
* ферментативная инактивация бета-лактамазами;
* мутация ПСБ, в результате чего уменьшается сродство антибиотика к мишени. Непроницаемость бактериальной клеточной стенки или активное выведение антибиотика из клетки (эффлюкс) могут вызвать бактериальную резистентность или способствовать этому у грамотрицательных бактерий.
Распространенность резистентности может варьировать в зависимости от географического расположения и с течением времени для определенных видов. Желательно ориентироваться на локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность лекарственного средства при лечении конкретных типов инфекций вызывает сомнения.
Пограничные значения МПК
Пограничные значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для амоксициллина согласно критериям Европейского Комитета по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), версия 5.0:
-------------------------------------T----------------------------------¬
¦Микроорганизмы ¦Пограничное значение МПК (мг/л) ¦
¦ +-----------------T----------------+
¦ ¦Чувствительный ¦Резистентный > ¦
¦ ¦=/< ¦ ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Enterobacteriaceae ¦8(1) ¦8 ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Staphylococcus spp. ¦примечание(2) ¦примечание(2) ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Enterococcus spp. ¦4 ¦8 ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Стрептококки группы А, В, С и G ¦примечание(4) ¦примечание(4) ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Streptococcus pneumoniae ¦примечание(5) ¦примечание(5) ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Стрептококки группы Viridans ¦0,5 ¦2 ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Haemophilus influenzae ¦2(6) ¦2(6) ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Moraxella catarrhalis ¦примечание(7) ¦примечание(7) ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Neisseria meningitidis ¦0,125 ¦1 ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Грамположительные анаэробы, кроме ¦4 ¦8 ¦
¦Clostridium difficile ¦ ¦ ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Грамотрицательные анаэробы(8) ¦0,5 ¦2 ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Helicobacter pylori ¦0,125(9) ¦0,125(9) ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Pasteurella multocida ¦1 ¦1 ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦Невидоспецифические пограничные ¦2 ¦8 ¦
¦значения(10) ¦ ¦ ¦
+------------------------------------+-----------------+----------------+
¦1) Штаммы Enterobacteriaceae дикого типа относятся к категории ¦
¦чувствительных к аминопенициллинам. В некоторые странах изоляты Е. coli¦
¦и P. Mirabilis дикого типа относятся к умеренно-резистентным. В этом ¦
¦случае используется пограничное значение МПК S =/< 0,5 мг/л. ¦
¦2) Большинство стафилококков вырабатывают пенициллиназы и являются ¦
¦устойчивыми к амоксициллину. Метициллин-резистентные штаммы ¦
¦стафилококков, за редким исключением, устойчивы ко всем бета-лактамным ¦
¦антибиотикам. ¦
¦3) Чувствительность к амоксициллину оценивается по ампициллину. ¦
¦4) Чувствительность стрептококков групп А, В, С и G к пенициллинам ¦
¦оценивается на основании их чувствительности к бензилпенициллину. ¦
¦5) Пограничные значения относятся к изолятам, выделенным при всех типах¦
¦инфекции, кроме менингита. Если изолят оценивается как ¦
¦умеренно-резистентный к ампициллину, не следует назначать амоксициллин ¦
¦перорально. Чувствительность оценивается по МПК ампициллина. ¦
¦6) Пограничные значения основаны на внутривенном введении. Штаммы, ¦
¦вырабатывающие бета-лактамазы, относятся к резистентным. ¦
¦7) Микроорганизмы, вырабатывающие бета-лактамазы, относятся к ¦
¦резистентным. ¦
¦8) Чувствительность к амоксициллину оценивается по чувствительности к ¦
¦бензилпенициллину. ¦
¦9) Пограничные значения установлены на уровне значения ¦
¦эпидемиологической точки отсечения (ECOFF), которое разграничивает ¦
¦изоляты дикого типа от изолятов со сниженной чувствительностью. ¦
¦10) Невидоспецифические пограничные значения основаны на дозах от 0,5 г¦
¦3 или 4 раза в сутки (от 1,5 до 2 г/сутки). ¦
L------------------------------------------------------------------------
Чувствительность микроорганизмов к амоксициллину in vitro
Обычно чувствительные микроорганизмы
Грамположительные аэробы:
En terococcus faecalis
Бета-гемолитические стрептококки (группы А, В, С и G)
Listeria monocytogenes
Микроорганизмы, которые могут иметь механизмы приобретенной резистентности к амоксициллину
Грамотрицательные аэробы:
Escherichia со И
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori
Proteus mirabilis
Salmonella typhi
Salmonella paratyphi
Shigella spp.
Pasteurella multocida
Грамположительные аэробы:
Коагулазоотрицательные стафилококки
Staphylococcus aureus(2)
Streptococcus pneumoniae
Группа Streptococcus viridans
Грамположительные аэробы:
Clostridium spp.
Грамотрицательные аэробы:
Fusobacterium spp.
Другие:
Borrelia burgdorferi
Микроорганизмы с природной резистентностью(1)
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium1
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter spp.
Enterobacter spp.
Klebsiella spp.
Pseudomonas spp.
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides spp. (некоторые штаммы Bacteroidesfra gilis устойчивы)
Другие:
Chlamydia spp.
Mycoplazma spp.
Legionella spp.
1) Природная промежуточная чувствительность в отсутствие механизмов приобретенной резистентности.
2) Почти все штаммы S. aureus резистентны к амоксициллину вследствие выработки пенициллиназ. Метициллин-резистентные штаммы золотистого стафилококка (MRSA) также устойчивы к амоксициллину.
Фармакокинетика:
Всасывание:
Амоксициллин полностью диссоциирует в водном растворе при физиологическом значении рН.
Амоксициллин быстро и хорошо всасывается после приема внутрь. При приеме внутрь биодоступность амоксициллина составляет примерно 70 %, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) - 1 -2 часа.
Ниже приведены результаты фармакокинетических исследований, полученных при приеме амоксициллина по 250 мг 3 раза в сутки группами здоровых добровольцев натощак:
-------------------T-----------------T------------------T----------------¬
¦ Cmax ¦ Tmax* ¦ AUC(0-24 ч) ¦ T1/2 ¦
¦ (мкг/мл) ¦ (ч) ¦ (мкг х ч/мл)- ¦ (ч) ¦
+------------------+-----------------+------------------+----------------+
¦ 3,3_1,12 ¦ 1,5(1,0-2,0) ¦ 26,7_4,56 ¦ 1,36_0,56 ¦
+------------------+-----------------+------------------+----------------+
¦* Значение медианы (диапазона) ¦
L-------------------------------------------------------------------------
В диапазоне доз 250-3000 мг биодоступность изменяется линейно пропорционально дозе (измеренная по Сmax и AUC). Одновременный прием пищи не оказывает влияния на всасывание амоксициллина.
Для выведения амоксициллина из циркуляции может использоваться гемодиализ.
Распределение:
Около 18 % от общего количества амоксициллина, находящегося в плазме, связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг. После внутривенного введения амоксициллин обнаруживается в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой ткани, мышцах, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин плохо проникает в спинномозговую жидкость. Амоксициллин, как большинство пенициллинов, может обнаруживаться в грудном молоке. Амоксициллин проникает через плацентарный барьер.
Биотрансформация:
Амоксициллин частично выводится с мочой в виде неактивной пенициллойной кислоты в количествах, эквивалентных 10-25 % от принятой дозы.
Выведение:
В основном амоксициллин выводится через почки.
Период полувыведения составляет в среднем 1 ч, а среднее значение общего клиренса составляет примерно 25 л/ч у здоровых лиц. Примерно 60-70 % амоксициллина выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых 6 ч после приема однократной дозы 250 мг или 500 мг. Во многих исследованиях период выведения 50-85 % амоксициллина с мочой составил 24 часа.
Одновременный прием пробенецида замедляет выведение амоксициллина.
Особые группы пациентов
- Возраст
Период полувыведения амоксициллина примерно одинаковый у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет, у детей старшего возраста и у взрослых. У очень маленьких детей (включая недоношенных новорожденных) амоксициллин в течение первой недели жизни вводят не чаще двух раз в сутки, принимая во внимание незрелость почечного пути выведения. Поскольку у пожилых людей может наблюдаться снижение почечной функции, для данной категории пациентов необходимо с осторожностью подбирать дозу и периодически контролировать функцию почек.
- Пол
После приема внутрь амоксициллина лицами мужского и женского пола, принимавшими участие в исследованиях, не было выявлено существенного влияния пола на фармакокинетику амоксициллина.
- Нарушение функции почек
Общий плазменный клиренс амоксициллина уменьшается пропорционально ухудшению почечной функции.
- Печеночная недостаточность
Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с печеночной недостаточностью, также нужно производить периодический контроль за состоянием функции печени.